Атеросклероз

Атеросклероз относится к заболеваниям, известным с глубокой древности, что подтверждает обнаружение кальция в сосудах египетских мумий. Особенностью его современного течения является раннее клиническое проявление и агрессивное течение.

Атеросклероз является хроническим заболеванием, характеризующимся специфическим поражением артерий эластического и мышечно-эластического типа в виде очагового разрастания в их стенке соединительной ткани в сочетании с липидной инфильтрацией внутренней оболочки, что приводит к органным или общим расстройствам кровообращения. В зависимости от выраженности атеросклероза и его локализации формируются клинические синдромы и болезни.

Заболевание широко распространено в Европе, Северной Америке, реже встречается в Азии и Африке. По данным Института профилактической кардиологии в нашей стране каждую минуту от заболеваний сердечно-сосудистой системы, возникающих на атеросклеротической основе умирают три человека. Пятьдесят процентов смертности населения нашей страны обусловлено ИБС и мозговым инсультом атеросклеротической природы. Более 25 лет назад было создано Общество по борьбе с атеросклерозом, что подтверждает актуальность проблемы.

Термин " атеросклероз" был предложен Маршандом в 1904 г. После экспериментальных и биохимических работ Н.Н.Аничкова и С.С.Халатова (1913) произошло выделение атеросклероза в самостоятельную нозологическую форму из собирательного понятия артериосклероз.

Этиология. Общепризнанными неуправляемыми факторами риска, способствующими развитию атеросклероза, являются: возраст, пол и генетическая предрасположенность, которые рассматриваются на сегодняшний день как неуправляемые. К управляемым и частично управляемым факторам риска относятся: гиперлипидемия-гиперхолестеринемия, ожирение, артериальная гипертензия, низкая физическая активность, длительные психо-эмоциональные перегрузки, нерациональное питание, злоупотребление животными жирами и легко-усвояемыми углеводами, гипергликемия и сахарный диабет.

Патогенез. К проблеме атеросклероза нельзя подходить с чисто клинических позиций, так как заболевание в течение многих лет может протекать бессимптомно. Несмотря на множество гипотез, атеросклероз остается нерешенной проблемой, познание которой возможно только при комплексном подходе, как на уровне целостного организма, так и при изучении клеточных и молекулярных механизмов. В патогенезе атеросклероза решающую роль играют факторы окружающей среды, пищевые и генетические. Существует несколько теорий развития атеросклероза.

В 1915 г. Н.Н.Аничковым и С.С.Халатовым была сформулирована получившая большое признание инфильтративная холестериновая теория на основании создания холестериновой модели атеросклероза на кроликах, обнаружения холестерина в атеросклеротической бляшке, повышения его содержания в крови больных.

Атерогенная роль гиперхолестеринемии была уточнена в 60 – 80 г.г. данными о липопротеидах различной степени плотности, обеспечивающих транспорт липидов в организме, в результате была сформулирована липопротеидная теория атеросклероза.

Основными липидами плазмы крови являются холестерин и триглицериды. В состав липопротеидов кроме липидов входит белок апопротеин. Плотность липопротеидов определяется содержанием триглицеридов, обуславливающих низкую плотность, и апопротеинов, которые обеспечивают высокую плотность.

Выделяют липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), состоящие в основном (на 50%) из триглицеридов, холестерина и апопротеинов- В и Е, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), наиболее богатые холестерином (содержат до 2/3 общего холестерина плазмы крови и апопротеин-В), и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), содержащие в основном апопротеин -А и холестерин.

По другой классификации вышеуказанные липопротеиды обозначаются как пре-β-липопротеиды (ЛПОНП), β-липопротеиды (ЛПНП) и α-липопротеиды (ЛПВП).

Холестерин является незаменимым веществом для человека, так как входит в состав всех клеточных мембран, участвует в синтезе половых и стероидных гормонов, желчных кислот. В мембранах клеток сосредоточено 93% всего холестерина организма человека и лишь 7% приходится на транспортный холестерин. Две трети всего холестерина синтезируется главным образом в печени, и только одна треть поступает с пищей. Триглицериды также синтезируются в печени и поступают в организм с пищей, являясь важным источником энергии в мышцах и жировых клетках.

Пищевой холестерин и триглицериды (примерно 1 г и 100 г в сутки) всасываются тонким кишечником и в виде хиломикронов попадают в кровоток. Триглицериды транспортируются в жировую ткань и мышцы для использования в энергетических процессах, а холестерин - в печень, где участвует в синтезе липопротеидов, клеточных мембран и желчных кислот, которые выделяются с желчью в тонкий кишечник. Из экзогенного холестерина в печени синтезируются ЛПОНП и ЛПВП. Основная часть эндогенных триглицеридов (в составе ЛПОНП) доставляется к функционирующим клеткам мышечной и жировой ткани. После снижения в ЛПОНП триглицеридов они превращаются в ЛПНП, основной функцией которых является транспорт холестерина внепеченочным клеткам организма.

Периферические клетки имеют на своей поверхности рецепторы, узнающие апопротеины В и Е. Связавшись с этими рецепторами основная часть ЛПНП (2/З – З/4) поступает внутрь клетки путем эндоцитоза, остальная часть попадает в клетку нерецепторным путем. Количество рецепторов, взаимодействующих с ЛПНП, зависит от концентрации липидов в крови, потребности клетки в холестерине и уровня обменных процессов в организме. Активность рецепторов снижается при старении, избыточном потреблении холестерина с пищей.

В 1985 г. американские ученые Гольдштейн и Браун были удостоены Нобелевской премии за открытие причины наследственной гиперхолестеринемии – генетически обусловленного недостатка или дисфункции рецепторов ЛПНП.

Таким образом, ЛПНП играют главную роль в транспорте холестерина в сосудистую стенку и в формировании атеросклеротических бляшек. При повышенной утилизации холестерина из ЛПНП (например, для синтеза клеточных мембран, стероидных гормонов, желчных кислот) снижается вероятность транспорта холестерина в артерии. При низком уровне метаболизма активность рецепторов к ЛПНП снижается, общая концентрация ЛПНП в плазме крови и содержание в них холестерина растут, повышается вероятность его переноса в артериальную стенку. Избыток холестерина в составе ЛПНП возвращается в печень, где используется для образования желчных кислот.

ЛПВП синтезируются в печени. Они осуществляют обратный транспорт избытка холестерина из периферических клеток путем связывания со специфическими рецепторами клеточной мембраны, которые узнают апопротеин А. Нагруженные холестерином ЛПВП транспортируют его в печень, где он окисляется с образованием желчных кислот и удаляется из организма через желчь. Чем выше уровень ЛПВП в крови и больше в ЛПВП холестерина, тем меньше вероятность развития атеросклероза.

ЛПОНП и ЛПНП называют атерогенными, а ЛПВП - антиатерогенными. Является важным не только абсолютное содержание липидов в плазме крови, но и соотношение атерогенных и антиатерогенных липопротеидов, которое более тонко отражает состояние липидного обмена и течение атеросклероза. Рассчитывают коэффициент атерогенности (К) по формуле:

К= холестерин общий – холестерин ЛПВП

________________________________

холестерин ЛПВП

У здоровых людей коэффициент колеблется в пределах 2– З до З,5, при прогрессировании атеросклероза увеличивается до 4– 6.

Надежным маркером атеросклероза является и повышение отношения апопротеинов В к апопротеинам А до 1 и более.

Согласно классификации Фридрексона (1970) выделяют 5 типов гиперлипопротеидемий. Для первого класса характерно повышение в сыворотке крови хиломикронов и триглицеридов, что обусловлено недостаточной активностью фермента липопротеидной липазы. Как вторичный этот тип может встречаться при сахарном диабете, алкогольном панкреатите, нефротическом синдроме. Второй тип часто носит наследственный характер и делится на два подтипа: II А подтип характеризуется высоким содержанием холестерина и в-липопротеидов, II Б – холестерина, в-липопротеидов, пре-в-липопротеидов. Третий тип характеризуется появлением патологических флотирующих в-липопротеидов, повышением холестерина и триглицеридов. Для IV типа характерно повышение пре-в-липопротеидов, триглицеридов. Пятый тип встречается нечасто и характеризуется повышением пре-в-липопротеидов и хиломикронов. Более редко встречаются I, III и V типы. Наибольшей атерогенностью отличаются II А, II Б, и IV типы гиперлипопротеидемий. Недостатком классификации является то, что в ней не учитывается содержание ЛПВП.

Нарушению обмена липидов способствуют следующие факторы: для выхода ЛПНП из сосудистой стенки они должны расщепиться на более мелкие части под воздействием липолитических ферментов. С возрастом процессы метаболизма замедляются, что затрудняет расщепление в-липопротеидов, способствует накоплению в сосудистой стенке балластных продуктов и приводит в последующем к деструкции коллагеновых и эластических волокон, стимуляции фибропластических процессов, обильной васкуляризации сосудистой стенки, усиливающей ее проницаемость. Для обеспечения нормального холестеринового обмена необходим высокий уровень обменных процессов в организме. Важное значение при этом принадлежит эндокринной системе, в частности щитовидной железе, половым железам. Снижение их функции способствует прогрессированию атеросклероза. Высокое АД способствует усиленному входу в-липопротеидов в сосудистую стенку. Важная роль в обеспечении липидного обмена отводится функциональному состоянию печени, так как в образовании желчных кислот в печени участвует холестерин. Желчные кислоты всасываются обратно толстым кишечником, поэтому снижение его двигательной активности способствует развитию атеросклероза.

В 1850 г. Рокитанским была выдвинута теория дискразии (тромбогенная), которая получила дальнейшее развитие в трудах многих ученых, связывающих атеросклероз с первичным отложением фибрина на сосудистой стенке (Р.Росс,198З). Эндотелий сосудистой стенки вырабатывает VIII фактор и фактор Виллебранда, который является частью комплексного соединения VШ фактора и кофактора, ответственных за адгезию тромбоцитов. Локальное повреждение сосудистой стенки под влиянием гемодинамического удара крови может привести к активации этого соединения. При этом возникает адгезия, агрегация тромбоцитов, освобождаются тромбоцитарные факторы – тромбоксан, в-тромбоглобулин, IV тромбоцитарный фактор, в процесс вовлекаются плазменные свертывающие факторы, выпадает фибрин. Снижение активности активатора фибринолиза в сосудистой стенке ограничивает лизис фибрина. Происходит его организация и кальцификация. В результате выброса тромбоцитами ростковых факторов в зоне повреждения наблюдается пролиферация гладкомышечных клеток, происходит интенсивное всасывание и отложение липидов.

В настоящее время тромбогенная теория атеросклероза получила практическое подтверждение в хирургических клиниках при ангиопластике, наложении шунтов, установке протезов, трансплантации органов, применении методов экстракорпоральной очистки крови. Неизбежное при хирургических манипуляциях повреждение эндотелия и активация тромбоцитов способствуют быстрому развитию послеоперационного атеросклероза, о чем убедительно свидетельствуют данные коронарографии после аортокоронарного шунтирования.

Иммунологическая теория атеросклероза предложена А.Н.Климовым (1984). Согласно этой теории ЛПНП и ЛПОНП обладают антигенными свойствами, против них вырабатываются антитела, формируются циркулирующие иммунные комплексы. Фиксация комплексов на сосудистой стенке при нарушении целостности эндотелия способствует их проникновению в интиму артерий. Макрофаги сосудистой стенки также осуществляют захват иммунных комплексов. Нагруженные липидами макрофаги трансформируются в так называемые пенистые клетки, представляющие начальную стадию атеросклероза. Измененные ткани приобретают свойства аутоантигенов с выработкой против них аутоантител. Аутоиммунный процесс способствует дальнейшему распространению атеросклеротического процесса. Помимо указанных механизмов ЛПНП и ЛПОНП оказывают ингибирующее влияние на Т-лимфоциты путем связи со специфическими рецепторами лимфоцитов. Наступает снижение супрессорной активности Т-лимфоцитов, активация системы клеточного иммунитета. Таким образом, иммунологическая теория атеросклероза основана на следующих фактах:

1. Обнаружение дисфункции иммунной системы при атеросклерозе, характеризующейся высокой активностью гуморального иммунитета при относительном дефиците клеточного звена иммунной системы

(высокий уровень ЦИК, активность комплемента, фагоцитоза).

2. Наличие + признаков иммунокомпетентности у эндотелиальных клеток и, следовательно, высокая степень иммуноопосредованного поражения.

3. Наличие иммунорегуляторных свойств у липопротеидов и возможность иммунной индукции гиперлипопротеидемии.

Вирусная теория атеросклероза обоснована в экспериментах над животными (Бендит, 1983). Придается большое значение заражению герповирусом Эбштейна-Барра (инфекционный мононуклеоз), онкогенному вирусу Марека, цитомегаловирусами. В пораженных вирусом эндотелиальных клетках сосудистой стенки нарушается липидный обмен. Развитие атеросклеротической бляшки рассматривается как реакция сосудистой стенки на повреждение. У умерших детей с выявленными на секции липидными пятнами в аорте имеет место инфицирование вирусом Эбштейна-Барра.

Моноклональная теория. Некоторые авторы (Бендит,1973) высказывают предположение о сходстве атерогенеза с доброкачественным опухолевым ростом, обусловленным пролиферацией отдельных мышечных клеток-предшественников в результате мутации генов под действием вирусов или химических веществ. Однако, полиморфизм, метаболическая и функциональная гетерогенность клеток сосудов при атеросклерозе не согласуются с клональной гипотезой цитогенеза бляшки (Чазов Е.И., 1986).

Все изложенные теории развития атеросклероза не исключают, а дополняют друг друга. Концепция развития атеросклеротического процесса в ответ на повреждение сосудистой стенки была впервые высказана еще в Х1Х веке Р.Вирховым. В последующем происходило уточнение характера повреждающего фактора. Наибольшее признание получила тория нарушения липидного обмена. Ее убедительным доказательством является наследственная гиперлипидемия, приводящая к раннему и резко выраженному атеросклерозу.

В качестве фактора старения, участвующего в развитии атеросклероза придается значение активизации перикисного окисления липидов с образованием перекисей и альдегидов. Синдром пероксидации усиливается при стрессах, гиподинамии, недостаточном содержании в тканях биоантиоксидантов. Перикиси липидов в артериальной стенке препятствуют превращению в печени стеаринов в желчные кислоты, способствуют деструкции эластических волокон, деполимеризации мукополисахаридов, отложению кальция и развитию фиброзных изменений в сосудистой стенке. Они ингибируют простациклин-синтетазу, образующую простациклин сосудистой стенки.

Среди внешних факторов, определяющих раннее развитие атеросклероза, наиболее существенными в плане антигенной стимуляции являются искусственное вскармливание, массовые вакцинации, отрицательное влияние лавины чужеродных антигенов в условиях технического прогресса.