Тема лекции №16: стерильные и асептически приготовляемые лекарственные формы для инъекций. Условия производства. Классы чистоты производственных помещений. Требования GMP

Цель лекции: Ознакомить студентов с экстракционными препаратами, их характеристикой, классификацией, с теоретическими основами процесса экстрагирования. Сформировать у студентов следующие профессиональные компетенции:

- когнитивный компонент (теоретические знания);

- коммуникативные навыки;

- нормативную базу (ГФ РК, положение о регламентах и др.);

- самообразование.

Тезисы лекции:

Общая характеристика. Классификация. Требования. Лекарственные средства для парентерального применения — это стерильные препараты, предназначенные для введения путем инъекций, инфузий или имплантаций в организм человека или животного. К ним относятся растворы, эмульсии, суспензии, по­рошки и таблетки для получения растворов и имплантации, лиофилизированные препараты, вводимые в организм парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, в различные полости).

Создание условий к производству стерильной продукции. Для создания оптимальных условий, обеспечивающих выпуск высококачественных лекарственных форм, в последние годы разработаны требования к производству стерильной продукции, которые изложены в GMP ВОЗ "Sterile pharmaceutical products" L992)', GMP Европейского Сообщества (ЕС) "Manufacture of sterile medicinal products" (1997), MB 64У-1-97 «Производство лекарственных средств. Одним из условий производства качественной стерильной продукции и торговли ею на отечественном и зарубежных фармацевтических рынках является обеспечение качества препаратов за счет выполнения, в первую очередь, принципов и гранил надлежащей производственной практики (GMP - Good manufacturing practice).

Для обеспечения всех показателей качества готовой стерильной продукции должны выполняться специальные требования, предъявляемые к проведению технологического процесса, чистоте производственных помещений, работе технологического оборудования, вентиляции и чистоте воздуха, системе подготовки основного сырья и вспомогательных материалов с целью свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами. Предъявляются также определенные требования к персоналу и производственной санитарии.

Соблюдение этих правил зависит, в первую очередь, от надлежащей квалификации, образования, уровня практического опыта и производственной дисциплины всего персонала.

Общие требования к производству стерильной продукции. Классы чистоты помещений. Производство инъекционных растворов осуществляют на специальных, только для этих целей предназначенных участках. Устройство помещений должно обеспечивать минимум возмож­ности загрязнения готового продукта производства, т. е. минимум мест скопления пыли, подачу воздуха контролируемой чистоты, поддержание повышенного давления. При необходимости в помещении поддерживают определенную температуру и влажность. Такие помещения называют «чистыми».

«Чистым» помещением, или «чистой» комнатой, называется помещение, в котором счетная концентрация аэрозольных частиц и число микроорганизмов в воздухе поддерживается в строго определенных пределах.

Под частицей понимается твердый, жидкий или многофазный объект или микроорганизм с размерами от 0,005 до 100 мкм. При классификации «чистых» помещений рассматриваются частицы от 0,1 до 5 мкм.

Важной характеристикой «чистого» помещения является его класс.

Класс «чистого» помещения характеризуется классификацион­ным числом, определяющим максимально допустимую счетную концентрацию аэрозольных частиц определенного размера в 1 м³ воздуха.

«Чистое» помещение может содержать одну или несколько «чистых» зон. «Чистые» зоны могут быть и вне «чистого» помеще­ния. «Чистые» зоны могут создаваться в локальных объемах: ламинарные шкафымодули, изоляторы, блоки, укрытия и пр.

В нашей стране в «чистых» помещениях подпор воздуха должен быть равен 4 мм рт. ст., температура 23±2 °С, относитель­ная влажность 30—40%.

Влажность и температура могут меняться в зависимости от требований технологического процесса. Однако при влажности выше 50% начинается коррозия металлических деталей, так как гигроскопические частицы поглощают из воздуха столько влаги, что становятся инициаторами коррозии. При низкой относитель­ной влажности на диэлектрических металлах может накапливаться статическое электричество, а следовательно, могут удерживаться частицы пыли.

Для получения воздуха с требуемыми характеристиками должны быть использованы способы, прошедшие валидацию, вне­сенные в технологический регламент и разрешенные в установ­ленном порядке уполномоченным государственным органом.

Производство стерильных лекарственных средств должно выполняться в «чистых» производственных зонах, в которые доступ персонала и/или оборудования и материалов должен происходить через воздушные шлюзы. В них должна поддерживаться над­лежащая степень чистоты, регламентируемая правилами GMP, а поступающий вентиляционный воздух должен проходить очистку с использованием фильтров соответствующей эффективности.

Различные операции по подготовке компонентов, приготовле­нию продукта и наполнению сосудов должны выполняться в раздельных зонах внутри «чистого» помещения.

Производство стерильной продукции в зависимости от способа достижения стерильности подразделяют на следующие категории:

GMP ЕС	GMP ВОЗ
1. Производство, предусматриваю­щее финишную стерилизацию 2. Производство, выполняемое в асептических условиях на одном или всех этапах	1. Производство, при котором продукция окончательно стерилизуется в укупорен ной (герметизированной) первичной упаковке 2. Производство, при котором препараты стерилизуются фильтрацией 3. Производство препаратов в асептичес­ких условиях из стерильного исходного сырья и материалов

GMP ВОЗ «чистые» зоны для производства стерильной продук­ции классифицирует в соответствии с требуемыми характеристи­ками воздуха на классы чистоты А, В, С и D.

Система классификации воздуха при производстве стерильной продукции (GMP ВОЗ)

Класс чистоты	Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха	Максимальное число жизне­способных микроорганизмов, допускаемое в 1 м3 воздуха рабочей зоны
	0,5 — 5 мкм	> 5 мкм
А (рабочее место с ламинарным потоком воздуха)	S500	Нет	Менее 1
В		Нет
С	350 000	2 000
D	3 500 000	20 000

В отличие от GMP ВОЗ в правилах GMP ЕС «чистые» зоны для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками окружающей среды в функционирующем и в оснащенном состояниях.

«Оснащенное» состояние — это условие, при котором система чистого помещения полностью подготовлена, производственное оборудование полностью готово к работе, но персонал отсутствует.

«Функционирующее» состояние — это условие, при котором система чистого помещения" и оборудование функционирует в Установленном режиме с определенным числом работающего персонала.

GMP ЕС выделяет четыре класса чистоты для производства стерильной продукции.

Классификация чистых зон по максимально допустимому числу частиц в воздухе

Классы чистоты	Максимально допустимое число частиц в 1 м воздуха
	Оснащенное состояние (в)	Функциональное состояние
	0,5 мкм	5 мкм	0,5 мкм	5 мкм
А
В (а)
С(а)	350 000		3 500 000	20 000
D(a)	3 500 000	20 000	Не определено (с)

Класс А. Локальные зоны для технологических операций, требующих самого минимального риска контаминации, например зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, смеши­вания в асептических условиях. Условия класса А предполагают рабочее место.с ламинарным потоком воздуха (0,45±20%)м/с.

Класс В. Окружающая среда для зоны А в случае приготов­ления и наполнения в асептических условиях.

Классы С и D. «Чистые» зоны для ведения технологических операций, допускающих более высокий риск контаминации при производстве стерильной продукции.

Примеры операций, которые нужно выполнять в зонах различных типов (GMP ЕС)

Тип зоны	Операции для продукции, стерилизуемой в первичной упаковке	Операции для приготовления продукции в асептических условиях
А	Наполнение продуктом, когда риск незначителен	Приготовление и наполнение в асептических условиях
С	Приготовление растворов, когда риск незначителен, наполнение продук­том	Подготовка растворов, подле­жащих фильтрации
D	Приготовление растворов и пер­вичной упаковки для последую­щего наполнения	Работы с первичной упаковкой