Пенициллин

В 1871 г. русский ученый В. А. Манассеин открыл впервые антимикробные свойства зеленой плесени Penicillium glaucum, а в 1872 г. А. Г. Полотебнов успешно применил культуру зеленой плесени для лечения ран и изъязвлений. В 1942 г. профессор Ермольева выделила пеиициллин-крустозин из грибка Penicillium crustosum.

Очищенный пенициллин представляет собой натриевую, реже кальциевую соль пенициллина. Его выпускают в продажу в виде рыхлых таблеток или кристаллического порошка желтоватого цвета. Плохо очищенный препарат имеет светло-коричневый или темно-коричневый цвет. Очищенный пенициллин расфасовывают во флаконы по 100000—300000 ЕД. На этикетке указаны дата выпуска, срок годности для применения, номер серии и количество единиц действия в содержимом флакона.

Пенициллин хранят при температуре не выше 8—10°, в сухом месте.

Флаконы с сухим пенициллином необходимо хранить в вертикальном положении, чтобы не было контакта пенициллина с резиновой пробкой (М. П. Николаев).

Приготовление растворов пенициллина. Сухой очищенный пенициллин растворяют в дистиллированной воде, изотоническом растворе хлорида на­трия, в 1—2%-ном растворе пирамидона, в сыворотке крови или в 0,25 — 0,5%-ном растворе новокаина.

Раствор пенициллина необходимо приготовлять ex tempore строго асептично. Для этого надо осторожно снять наружную металлическую крышку флакона и проколоть стерильной иглой от рекордовского шприца резиновую пробку флакона; затем через иглу ввести шприцем 5 мл вышеуказанного раствора.

Для инъекций крупным животным мы берем флаконы, содержащие 300 000 ЕД пенициллина, а для мелких животных — 100 000 ЕД.

Вместо новокаинового раствора употребляют также кровь, сыворотку крови. Кровь, взятую из вены больного животного, ставят в теплую воду (или термостат) на 20—30 минут, и затем растворяют пенициллин в 20 — 10 мл полученной сыворотки.

Растворы пенициллина нельзя кипятить.

При капельном (непрерывном) методе введения пенициллина надо пользоваться стерильными порциями изотонического раствора хлорида натрия в количестве, достаточном для инъекции в течение максимум 6 часов. Предварительно к такой порции растворителя добавляют, с соблюдением строгой асептики, соответствующее количество пенициллина. Все, что приходит в соприкосновение с пенициллином (посуда, шприц, иглы, резиновые пробки и трубки), должно быть тщательно обеспложено. Особое внимание нужно обращать на специальную обработку пробок и дренажных трубок. Доказано, что синтетическая белая и красная резина после обычной ее стерилизации разрушает от 25 до 50% действующего начала пенициллина при внутривенном введении его, а 1—2 часовой контакт пенициллина с резиной полностью инактивирует его. Поэтому при внутривенном и особенно при капельном методе введения пенициллина необходимо прокипятить резиновые трубки и пробки сначала в слабом растворе едкого натра, затем в разведенной соляной кислоте, а после этого хорошо промыть их прокипяченной дистиллированной водой до тех пор, пока смывная вода не будет нейтральной (на лакмус).

Так как пенициллин инактивируется под действием алкоголя и щелочных растворов, то следует кипятить иглы и шприцы только в дистиллированной воде, а остатки алкоголя в иглах, шприцах, если им пользуются для хранения, надо предварительно промыть растворителем пенициллина.

Внутримышечный способ наиболее употребителен.

Внутривенный способ применяют лишь при жизненных показаниях, когда «промедление смерти подобно»; в этом случае высокая концентрация пенициллина в крови достигается очень быстро, но так же легко снижается, поэтому приходится вводить пенициллин каждые 2 часа, а иногда и через более короткие интервалы.

Подкожный способ введения практикуют реже, чем внутримышечный, так как концентрация пенициллина в крови при подкожном способе бывает приблизительно на 50% ниже, что зависит, вероятно, от частичного разрушения препарата на месте инъекции до абсорбции (Кирби) Поэтому для подкожного введения приходится назначать пенициллин в почти вдвое больших дозах.

Интраартериальный способ введения находит широкое применение в ветеринарной практике при различных остро гнойных процессах в нижней части конечностей у лошадей. Он имеет следующие преимущества: легко достигается высокая концентрация пенициллина в крови и лучшая фильтрация его из воспаленных сосудов; пенициллин задерживается в воспаленном очаге на более длительный срок и в большей концентрации. Интраартериальные инъекции пенициллина вызывают вазомоторную реакцию, расширение сосудов и усиленный приток артериальной крови к области поражения. Лошадям пенициллин вводят на грудной конечности в большую пястную артерию, а на тазовой конечности — в передненаружную плюсневую артерию; собакам на тазовой конечности — в бедренную артерию. После инъекции пенициллина рекомендуется немедленно наложить на конечность жгут на 10 минут. Инъецируют один раз в сутки. Количество инъекций определяется местными изменениями в воспалительном очаге и общей реакцией организма животного.

Лошадям вводят интраартериально по 200 000 ЕД пенициллина, один раз в сутки, в сочетании с обычными внутримышечными инъекциями пенициллина.

Субокципитальный и эпидуральный способы введения пенициллина, а также инъекции его непосредственно в желудочки мозга применяют при заболеваниях нервной системы (менингиты, абсцессы мозга), так как пенициллин не проникает в цереброспинальную жидкость при других способах введения вследствие непроницаемости гематоэнцсфалического барьера (Валькер).

У лошадей наибольший терапевтический успех достигается чаще всего при внутримышечном введении пенициллина из расчета 1 000—1 500—2 000 ЕД на килограмм веса животного (Л. П. Косых, Г. С. Кузнецов и др.).

Местное применение пенициллина. Обоснования. Пенициллин, введенный подкожно, внутримышечно или интраваскулярно, проникает в различные органы и ткани неодинаково. Это зависит, с одной стороны, от способа его применения, а с другой — от избирательной способности тканей, от различных анатомических образований, тканевых барьеров. Например, синовиальная оболочка суставов, плевра, стенки абсцессов мало проницаемы для пенициллина; поэтому бактериостатическое действие его в этих полостях оказывается невозможным. Установлено также, что пенициллин медленно диффундирует в некротические ткани и ткани, бедные сосудами. Бактерии, даже чувствительные к пенициллину, находящиеся в обширных очагах некроза, в гнойно-фибринозной массе, на костных секвестрах пли в больших вместилищах гноя, фактически недосягаемы для пенициллина и поэтому не могут быть им обезврежены. Отсюда возникает необходимость наряду с внутримышечным введением применять пенициллин местно, после удаления гноя (так как энзимы многих микробов быстро разрушают пенициллин) и хирургической обработки раны.

Местно применяют пенициллин для инъекции по окружности раны и в раневую полость, в суставы, сухожильные влагалища, слизистые сумки, в молочную цистерну вымени, для заливок в раны после хирургической обработки и перед наложением первичного и вторичного шва, для пропитывания перевязок и капиллярных дренажей, инсуфляций, пульверизации или в виде мазей и паст (при некоторых поражениях кожи) и, наконец, для инстилляций при глазных заболеваниях.

Перевязки смачивают изотоническим раствором хлорида натрия, содержащим 10 000 ЕД пенициллина в каждом миллилитре. Таким же раствором пенициллина пользуются для орошения ран (через систему узких резиновых трубок). Повторно орошают через каждые 3—8 часов, круглосуточно. Перевязки меняют 2 раза в сутки или смачивают пенициллином каждые 3—-6 часов.

После хирургической обработки свежей раны, перед наложением шва на раны после операции пенициллин вводят внутримышечно со стороны раны [для собак 40 000—100 000 ЕД, для лошадей 200 000—400 000 ЕД пенициллина (Оливков)] или засыпают рану порошком пенициллина с сульфазолом (15 000 ЕД пенициллина па каждый грамм сульфазола) или со стрептомицином (1,0 стрептомицина на 300 000 ЕД пенициллина).

В полость абсцесса после эвакуации гноя вводят раствор пенициллина 2 раза в день, а в полость сустава — один раз в день.

При гнойно-некротических процессах в области пальца у лошади рекомендуется пенициллин и сульфаниламидные препараты вводить интраартериально.

Пенициллин быстро выводится из организма главным образом почками; лишь незначительная часть препарата выделяется с желчью и слюной.

Продолжительность биологической активности пенициллина при внутривенном способе его применения исчисляется обычно в крови 1 —2 часами, а в костях этот срок удлиняется в 2 раза (Б. В. Огнев). У лихорадящих больных титр пенициллина в крови снижается в 2 раза быстрее; увеличение дозы при последующем введении пенициллина лишь удлиняет время его пребывания в крови, но не повышает концентрации. Насыщение организма пенициллином невозможно. Лучше всего вводить пенициллин внутримышечно через интервалы в 2,5—3 часа, круглосуточно. Эти интервалы можно удлинить на 1 час, если вводить большие дозы. У лихорадящих тяжело больных животных рекомендуют вводить более массивные дозы не увеличивая интервалы.

Пенициллин обладает исключительно высокой силой антимикробного действия: 0,1 г пенициллина, разбавленная в 2 т воды, задерживает рост стрептококка (Абрагам). Он действует по отношению к грамположительным микробам в 100 pars сильнее, чем сульфаниламидные препараты при условии достижения определенной концентрации пенициллина в крови. В противном случае могут возникнуть пенициллиноустойчивые (чрезвычайно резистентные к пенициллину) штаммы микробов.

Пенициллин действует на большинство грамположительных микробов, тогда как грамотрицательные к пенициллину весьма устойчивы. Однако окраска по Граму дифференцирует восприимчивость бактерий к пенициллину лишь относительно, так как одни и те же микробы из различных штаммов имеют различную чувствительность.

Установлено, что устойчивые штаммы стафилококков обладают повышенной способностью синтезировать никотиновую кислоту — фактор РР, необходимую для роста и развития бактерий, вырабатывать клеточную пенициллиназу и изменяться морфологически, утрачивая способность окрашиваться по Граму.

Пенициллиназа. Устойчивость к пенициллину преимущественно грамотрицательных бактерий зависит от того, что они выделяют энзим пенициллиназу, которая задерживает или полностью подавляет биологическую активность пенициллина. Этот энзим могут вырабатывать и чувствительные к пенициллину микробы, если они длительное время подвергаются действию малых, субтерапевтических доз пенициллина. К числу микробов, наиболее активно вырабатывающих внеклеточную пенициллин азу, относятся В. руоcyaneus, Mycobacterium tuberculosis, В. subtilis, В. megaterium и Paracolon bacillus. Некоторые бактерии, например Proteus vulgaris, также чрезвычайно резпстентны к пенициллину, хотя они и не образуют пенициллин азы. Причины их устойчивости до сих пор неизвестны.

В отечественной медицинской литературе имеются указания, что большие дозы уротропина, салицилата натрия и аспирина уничтожают (инактивируют) пенициллиназу, вследствие чего даже резистентные к пенициллину микробы Bact. coli commune и Proteus vulgaris становятся чувствительными к нему.

Существуют гипотезы, что пенициллин:

1) подавляет способность стафилококков и других грамположительных микробов усваивать глютаминовую кислоту, причем степень подавления этого ферментативного процесса пропорциональна угнетению роста микробов (Г. Ф. Гаузе);

2) нарушает процессы использования микробами витаминов и основных метаболитов питательной среды;

3) связывает питательный субстрат или ингредиенты, необходимые для жизнедеятельности бактерий;

4) нарушает обмен в бактериальной клетке, окисляет продукты обмена, подлежащие восстановлению; образующиеся перекиси губительным образом действуют на микробные клетки;

5) изменяет поверхностное натяжение бактерий, что влечет разрыв оболочек, проникновение пенициллина внутрь клетки, образование в ней стойких соединений и связывание энзимов, необходимых для жизнедеятельности микробной клетки;

G) разрушает ассоциацию микробов в ране и тем самым содействует затиханию инфекции (М. С. Соколов).

В результате нарушения питания и деления изменяется вирулентность и другие биологические свойства микробов: они не распространяются в тканях и становятся авирулентнымп.

Стрептококки изменяются морфологически: цепочки их становятся грубее, короче и не окрашиваются но Граму. Гемолитические свойства стрептококков и способность их вырабатывать гиалуронидазу исчезают. Гноеродные стафилококки теряют способность плазмокоагуляций. Золотистый стафилококк не образует пигмента и теряет гемолитические свойства. Бациллы под влиянием пенициллина образуют очень длинные нити, а кокки распухают в 3 раза. Бациллы газовой гангрены не образуют газа и не выделяют фермента гиалуронидазу.

Пенициллин в обычных терапевтических дозах не препятствует росту микробных клеток, но прекращает их деление. Разбухшие гигантские микробные клетки дегенерируют и отмирают.

Таким образом, пенициллин обладает ясно выраженным дегенерирующим и бактериостатическим действием на микробов в стадии размножения.

Пролонгаторы. Чтобы замедлить всасывание пенициллина и удлинить время его выведения с мочой, пользуются следующими способами и средствами.

1. Вводят внутривенно 10%-ный глюконат кальция (лошади, собаке) или хлорид кальция, а затем через 15—20 минут внутримышечно пенициллин 2 раза в день.

2. Вводят внутримышечно пенициллин в 10—20%-ном стерильном растворе костной желатины или в 2%-ном растворе пирамидона.

3. Прибавляют к пенициллину в изотоническом растворе хлорида натрия адреналин.

4. Академик Бурденко установил, что ограничение воды и сухоядение, внутривенное введение хлорида натрия с целью уменьшения диуреза повышает концентрацию пенициллина в крови в 2 раза, а одновременное назначение внутрь бензойной кислоты повышает концентрацию пенициллина в крови в 4 раза и значительно замедляет его выведение через почки.

Дюрантные (длительно действующие) препараты пенициллина. Чтобы максимально замедлить всасывание и выведение пенициллина, его вводят в смеси с маслами, обволакивающими веществами и в виде масляно-восковых эмульсий.

В Институте фармакологии, химиотерапии и фармацевтической химии Академии медицинских наук СССР изготовляют пенициллин на персиковом масле с добавлением 2 %-ного белого пчелиного воска. Клинические наблюдения показали, что однократным внутримышечным введением50 000 ЕД пенициллина в масляно-восковой эмульсии достигается оптимальная концентрация пенициллина в крови от 12 часов до суток. Такой дюрантный препарат можно хранить при температуре не выше 10° полгода (М. X. Бергольц).

Львов и Бушуева рекомендуют вводить внутримышечно пенициллин в отваре из клубней салепа или ятрышника. Берут 1 мл 3 %-ного Dccocti tuberis salepis и взбалтывают его с необходимым количеством пенициллина, затем добавляют 4 мл хлопкового, персикового или подсолнечного масла и снова взбалтывают до получения гомогенной эмульсии. Отвар клубней и хлопковое масло предварительно стерилизуют кипячением на водяной бане 30 минут.

Дюрантные препараты пенициллина дают возможность вводить его 1—2 раза в сутки, удлинять сроки терапевтического действия и тем самым повысить лечебную эффективность пенициллинотерапии при максимальной экономии антибиотика.

Комбинированное лечение пенициллином в сочетании с сульфаниламидными препаратами и другими химиотерапевтическими средствами. Так как пенициллин действует при наличии инфекции грамположительными микробами, а при открытых механических повреждениях и остро гнойных процессах наблюдается ассоциация микробов, среди которых нередко встречаются резистентные к нему, рекомендуют применять его одновременно с другими антибиотиками или с сульфаниламидными препаратами.

Практически важно знать, что сульфаниламидные препараты слабощелочной или слабокислой реакции, грамицидин, сыворотки, вакцины и бактериофаги — являются синергистами пенициллина.

Инактиваторы. К средствам, нейтрализующим действие пенициллина или разрушающим его, относятся:

микробы, вырабатывающие пенициллиназу;

различные химические антисептики кислой реакции — эфир, скипидар, перекись водорода, марганцовокислый калий, борная и другие кислоты, алкоголь, соли тяжелых металлов (кроме оксицианистой ртути);

натуральный и искусственный желудочный сок и высокая температура.

Поэтому недопустимо стерилизовать растворы пенициллина кипячением или в автоклаве, вводить пенициллин перорально, так как он разрушается желудочным соком, а также в прямую кишку, где он инактивируется пепициллиназой.

Лечебная эффективность пенициллинотерапии зависит: от создания терапевтической оптимальной концентрации пенициллина в крови и местном септическом очаге; от наличия в последнем чувствительных к пенициллину микробов: от продолжительности применения пенициллина, а также от реакции организма па инфекцию и введенный лекарственный препарат.

Благоприятное действие пенициллина выражается исчезновением болей, воспалительных инфильтратов и гноя, быстрым отторжением некротических тканей, развитием здоровых грануляций в местном воспалительном очаге и устранением раневой микрофлоры. Первым оставляет рану гноеродный стрептококк, а затем — золотистый стафилококк. Вульгарный протей обычно остается в ране, а палочка синего гноя иногда проявляет явную наклонность к усиленному размножению. Улучшение местного раневого процесса обычно сопровождается прекращением лихорадки и улучшением общего состояния больного, уменьшением лейкоцитоза, нарастанием количества моноцитов в крови и восстановлением функции пораженного органа. Не следует забывать, что пенициллин — наиболее мощное, но не универсальное средство борьбы с инфекцией. Он подавляет один вид микробов и облегчает условия борьбы организма с другими микробами. Пенициллинотерапия не исключает необходимости общеврачебных и не заменяет собой хирургических мероприятий, если они показаны. Если не вскрыты флегмоны и затеки гноя, глубокие гнойники, то бесполезны даже большие дозы пенициллина. Лечение пенициллином должно быть непрерывным и достаточно продолжительным.

Наиболее частые причины отсутствия лечебной эффективности пеницил­линотерапии:

1) наличие невскрытого гнойного очага;

2) применение малых доз пенициллина;

3) недостаточный титр пенициллина в крови;

4) слабая активность примененного препарата;

5) наличие инфекции, вызванной грамотрицательными, пенициллиноустойчивыми штаммами микробов;

6) запоздалое применение или преждевременное прекращение пенициллинотерапии и неправильный выбор способа применения пенициллина.

Пенициллинотерапию широко применяют при острых инфекциях, вызываемых микробами, чувствительными к пенициллину, особенно гноеродными стрептококками, стафилококками, пневмококками, при актиномикозе и анаэробной газовой инфекции.