Примеры ситуационных задач. Задача 1.У женщины, страдающей желчнокаменной болезнью, появились боли в области печени, быстро развилось желтушное окрашивание склер

Задача 1. У женщины, страдающей желчнокаменной болезнью, появились боли в области печени, быстро развилось желтушное окрашивание склер, кожи, кал обесцветился, моча приобрела цвет крепкого чая. Какие нарушения пигментного обмена могут быть обнаружены, какой тип желтухе можно подозревать?

Ответ. Симптомы характерны для механической желтухи, развивающейся при закупорке (сдавлении) общего желчного протока камнем, опухолью головки поджелудочной железы, эхинококкозными пузырьками и др. В подобных случаях в крови повышается содержание преимущественно прямого билирубина из-за нарушения эвакуации желчи в двенадцатиперстную кишку. Кал обесцвечивается, т.к. он не содержит стеркобилин. Темный цвет мочи обусловлен проникновением в нее из крови прямого билирубина.

Задача 2. У больного яркая желтушность кожи, склер, слизистых. Моча цвета пива, окраска кала существенно не изменена. В крови повышено содержание прямого билирубина, в кале нормальное содержание стеркобилиногена, в моче есть стеркобилиноген (уробилиноген) и билирубин. О каком типе желтухи можно думать?

Ответ. Результаты биохимических исследований свидетель­ствуют о паренхиматозной желтухе (гепатит), вызванной де­структивными изменениями печеночных клеток, нарушением синтеза билирубинглюкуронида и попаданием его в кровь и в мочу. Выведение желчи в кишечник полностью не прекращено, содержание стеркобилина в кале может быть нормальным, поэтому он имеется и в моче.

Задача 3. В реабилитационную клинику поступило 2 пациента в состоянии сильной алкогольной интоксикации. После осмотра пациентов и получения результатов лабораторного исследования крови лечащий врач назначает одинаковые лекарственные препараты обоим пациентам. Спустя несколько дней улучшение состояния, вызванного лекарствами,наблюдается только у одного из пациентов, на другого пациента назначенные препараты не действуют.

Объясните причину данного явления.

Для этого:

а) напишите схему метаболизма этанола в печени;

б) расскажите об окислении этанола при участии цитохром Р450-зависимой этанолокисляющей системы; при какой форме алкоголизма роль МЭОС значительно увеличивается;

в) объясните феномен лекарственной «устойчивости»; укажите, у какого из поступивших пациентов наблюдается данное явление;

г) расскажите о метаболизме ацетальдегида, образующегося при окисление этанола в печени;

д) объясните, как влияет этанол и ацетальдегид на метаболизм ксенобиотиков.

ОТВЕТ:

а) Основные этапы окисления этанола происходят в печени, где окисляется от 75% до 98% от поступившего количества. Этиловый спирт может окисляться в печени 3 способами, в каждом из которых образуется токсический метаболит – ацетальдегид.

Риунок 64.Окисление этанола в печени

б) Цитохром Р450 существует в виде множества изоферментов, различающихся аминокислотной последовательностью. У человека обнаружено 12 семейств изоферментов. Реакции с участием цитохрома Р450 протекают в гепатоцитах на эндоплазматическом ретикулуме. Окисление этанола при участии цитохром Р450-зависимой микросомальной системы – один из 3 способов метаболизма этанола. Оно происходит под действием одной из изоформ цитохрома Р450 –изофермента Р450IIЕ1. Наиболее активно МЭОС влияет на инактивацию незначительных количеств алкоголя. Индукция МЭОС происходит под действием этанола, других спиртов и лекарств типа барбитуратов. Таким образом, при хроническом алкоголизме происходит постоянная индукция МЭОС, что впоследствии приводит к гипертрофии ЭР гепатоцитов. Следовательно, роль МЭОС в инактивации этанола в печени значительно увеличивается при хронической форме алкоголизма.

в) Феномен лекарственной «устойчивости» развивается при хронической форме алкоголизма. Как было сказано выше, хронический алкоголизм приводит к гипертрофии ЭР гепатоцитов, что ускоряет метаболизм лекарственных препаратов, поступающих в организм пациента. Ксенобиотики слишком быстро метаболизируются и поэтому не успевают оказывать своего лекарственного действия на организм. В данной задаче феномен «лекарственной устойчивости» развивается у пациента с хронической формой алкоголизма, на которого не действуют назначенные препараты в отличие от другого пациента.

г) Ацетальдегид образуется при окислении этанола любым из 3 возможных способов. Далее под действием FAD-зависимой альдегид-оксидазы и NAD-зависимой ацетальдегид-дегидрогеназы ацетальдегид окисляется до уксусной кислоты:

Далее, полученная в ходе окисления ацетальдегида уксусная кислота активируется под действиемацетил-КоА-синтетазы и при участии кофермента А и молекулы АТФ:

Образовавшийся в ходе данной реакции ацетил-КоА в зависимости от метаболических потребностей клетки включается в ЦТК, идет на синтез жирных кислот или кетоновых тел. Дальнейший путь метаболизма ацетила-КоА определяется энергетическим статусом клетки, а именно соотношением АТФ/АДФ и концентрацией оксалоацетата в митохондриях гепатоцитов.

Ацетальдегид очень токсичное вещество. Его повышенная концентрация в клетке вызывает индукцию альдегидоксидазы. В ходе реакции окисления ацетальдегида образуются активные формы кислорода, ацетальдегид увеличивает количество свободных радикалов в организме и ускоряет ПОЛ, что разрушает фосфолипиды мембран клеток.

д) Характер влияния этанола и ацетальдегида на метаболизм ксеноботиков зависит от стадии алкогольной болезни. Так при хронической форме алкоголизма индуцируются ферменты, которые участвуют в окислении не только этанола и ацетальдегида, но и многих лекарственных препаратов, что ускоряет метаболизм ксенобиотиков и снижает их эффективность. При начальной стадии алкоголизма наблюдается развитие лекарственной «неустойчивости», которая проявляется гиперчувствительностью к введенным лекарственным препаратам. Это объясняется тем, что этанол конкурентно связывается с изоформой цитохрома Р450IIЕ1 и таким образом тормозит метаболизм ксенобиотиков, оказывающих более длительное и сильное влияние при задержке в организме.

Задача 4. На экзамене студент, отвечая на вопрос, сказал, что у пациентов со злокачественными процессами первоначальная эффективность действия химиопрепаратов через некоторое время постепенно снижается.

Прав ли студент?

Для ответа:

а) укажите, синтез каких ферментов защитной системы индуцируют противоопухолевые препараты; нарисуйте соответствующие схемы;

б) объясните роль этих ферментов и представьте схемы и реакции, катализируемые ими;

в) изложите, можно ли избежать снижения эффективности лечения.

ОТВЕТ:

Да, студент ответил правильно.

а) Противоопухолевые препараты индуцируют синтез глутатионтрансфераз (ГТ),

микросомальных монооксигеназ, Р -гликлпротеина.

Рисунок 65.Строение Р-гликопротина

Р-гликопротеин – интегральный белок, имеющий 12 трансмембранных доменов, пронизывающих бислой цитоплазматической мембраны. N- и C-концы белка обращены в цитозоль. Участки Р-гликопротеина на наружной поверхности мембраны гликолизированы. Область между шестым и седьмым доменами имеет центры для присоединения АТФ и аутофосфорилирования

б) Р-гликопротеин в норме экскретирует ионы хлора и гидрофобные соединения из клеток. ГТ инактивирует собственные метаболиты: некоторые стероидные гормоны, простагландины, билирубин, желчные кислоты, продукты ПОЛ; связывает многие гидрофобные вещества и инактивирует их, но химической модификации подвергаются вещества, имеющие полярную группу. Обезвреживание (т.е. химическая модификация) ксенобиотиков с участием ГТ может осуществляться 3 различными способами:

• конъюгацией субстрата R с глутатионом (СSН):

R + GSH = GSRH,

• в результате нуклеофильного замещения:

RX + GSH = GSR + HX,

• восстановления органических пероксидов до спиртов:

R-HC–O-OH + 2GSH = R-HC-OH +GSSG + H₂O

(ООН – гидропероксидная группа, GSSG – окисленный глутатион)

Для работы ГТ требуется глутатион. Конъюгаты GSH с большинством ксенобиотиков менее реакционно способны и более гидрофильны, чем исходные вещества и вещества, подвергшиеся трансформации под действием ГТ, а поэтому менее токсичны и легче выводятся из организма.

Рисунок 66.Функционирование Р-гликопротеина

* Заштрихованный овал – противоопухолевое лекарство, гидрофобное вещество

в) Да, возможно. Повышает эффективность лечения использование веществ, ингибирующих синтез Р-гликопротеина, а также ферментов, катализирующих синтез глутатиона.