Оценка фармацевтической доступности твердых лекарственных форм

Известно, что процессы всасывания лекарственных веществ из твердых лекарственных форм (таблеток и капсул) во многом лимитированы их распадаемостьюс последующим высвобождением и растворением лекарственных веществ в водной фазе (пищеварительных соках). На высвобождение лекарственных веществ из таблеток и капсул оказывают влияние две группы факторов: - физико-химические свойства субстанции (ее растворимость, размер частиц, кристаллическое состояние); - факторы, зависящие от лекарственной формы (технология изготовления, вспомогательные вещества). Определение распадаемости твердых лекарственных форм не позволяет в полной мере судить о высвобождении лекарственных веществ из распавшихся лекарственных форм, и вследствие этого не отражает биологическую доступность лекарств.

К наиболее надежным методам контроля качества таблеток и капсул относится тест «растворение», с использованием которого определяется скорость растворения лекарственных веществ.Тест «растворение» основан на однофазной моделивысвобождения и моделирует процессы растворения лекарственного вещества в водной фазе (желудок, двенадцатиперстная кишка и остальной кишечник).Необходимо отметить, что именно тест «растворение» используется для быстрой и массовой оценки качества твердых лекарственных форм в промышленном производстве.

Под «Растворением» подразумевают количество действующего вещества, которое в стандартных условиях за определенное время должно перейти в раствор из твердой дозированной лекарственной формы. Испытание по тесту «Растворение» используют как надежный способ оценки качества твердых дозированных лекарственных форм, для внутрисерийного контроля их однородности и биоэквивалентности, для оценки стабильности и определения сроков годности, для разработки единых стандартов на лекарственные формы, выпускаемые различными производителями, для разрешения их применения и закупок за рубежом. Общие требования к оп-ределению скорости растворения впервые были введены в Фармакопею США (USP XIX) еще в 1970 г. и сохранены в последующих изданиях. Большое значение тест «Растворение» имеет при оценке изменений в производстве: изменения в составе лекарственной формы, места, условий и увеличении объемов производства, для сравнительных исследований растворения дженериков. Это испытание обязательно проводят на все новые лекарственные препараты, при изменении упаковочных материалов с целью объективной оценки их биодоступности. Испытания проводят с помощью приборов, работа которых основана на измерении скорости перехода лекарственного вещества в раствор (в ионизированное, молекулярное состояние) после дезинтеграции твердой лекарственной формы.

По стандартам FDA (США) использование теста «Растворение»для готовых лекарственных форм (таблеток и капсул) основано на Биофармацевтической классификационной системе (БКС) свойств лекарственного вещества − растворимости и проницаемости в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Если вся доза действующего вещества при рН 1-8 растворяется в 250 мл буфера, то вещество «хорошо растворимо». Если из ЖКТ всасывается не менее 90% дозы субстанции, то вещество «хорошо всасывается». Согласно действующей БКС, критерием «высокой проницаемости» ЛВ через мембраны ЖКТ является высокая (ЕМА, ВОЗ, РФ - более 85 %, FDA — более 90 %) абсолютная биодоступность, либо высокий (относительно внутреннего стандарта — метопролола) коэффициент проницаемости Peff in vivo, определенный методом кишечной перфузии in vivo. В соответствии с этим выделяют четыре группы лекарственных веществ по растворимости и интестинальной проницаемости (всасыванию):

1. Хорошо растворяются и хорошо всасываются. Практически бессмысленно определять тест «растворение» для этих веществ, так как действующее вещество в течение нескольких минут переходит в раствор.

2. Хорошо растворяются, но плохо всасываются.

3. Плохо растворяются, но хорошо всасываются. Для данной группы веществ обязательно определять тест «растворение», так как для них имеет значение технология производства: размер частиц субстанции, ее кристаллическое состояние, вид и свойства лекарственной формы. Известно, что сложный многостадийный процесс таблетирования, включающий различные технологические операции на уровне каж-дой из них, способен изменить скорость и полноту растворения (высвобождения) действующих веществ.

4. Плохо растворяются, плохо всасываются. Для 4-ой группы предпочтительно использовать парентеральные способы введения. Испытание «Растворение» не проводят для лекарственных препаратов, соответствующих трем условиям:

1. Растворимость активного ингредиента в воде при 20 ºС составляет 10 % или выше.

2. Природа или предполагаемое применение делают испытания нецелесооб-разным (например, капсулы, содержащие раствор, диспергируемые, шипучие или растворимые таблетки).

3. Другие обоснованные случаи.

В настоящее время появилось новое применение тесту "Растворение" - процедура "Биовейвер", которая используется в отношении ограниченного числа препаратов с немедленным высвобождением и с системным действием. Объектом таких исследований согласно процедуре «биовейвер» является воспроизведенный препарат, как правило, таблетки. Определяющим критерием является взаимозаменяемость дженериков.
В процедуре "Биовейвер" лекарственные препараты оцениваются по биофармацевтическим свойствам и эквивалентности in vitro и рассматриваются как альтернатива исследованиям биоэквивалентности in vivo. Пока «монографии по биовейверу» не носят регуляторного характера, но, в то же время, описывают важные свойства действующего вещества лекарства, такие как биофармацевтические. В 2010 году Международная фармацевтическая федерация зарегистрировала 24 «монографии», в которых дается фармацевтическая оценка лекарственных форм, содержащих следующие действующие вещества: ацетаминофен (парацетамол), амитриптилин, атенолол, ацетазолмид, ацикловир, хлорохина фосфат, хлорохина сульфат, циметидин, этамбутол, ибупрофен, изониазид, преднизолон, преднизон, пропанолол, пиразинамид, ранитидин, верапамил, метаклопрамид, диклофенак натрия, диклофенак калия, хинин, хинина сульфат, рифампицин. Для этой процедуры уже созданы нормативные документы FDA, а также МЗ Украины.

В Российской Федерации вся процедура проведения испытаний по тесту «Растворение» подробно регламентирована Государственной Фармакопеей (ГФ XII общая фармакопейная статья (ОФС) 42-0003-00) и проводится с использованием прибора «вращающаяся корзинка». Прибор "Вращающаяся корзинка» состоит из закрытого сосуда, изготовленного из стекла или иного прозрачного материала, (не способного сорбировать, вступать в реакцию с анализируемым образцом и влиять на результаты анализа), мотора, передающего вращение, металлического стержня и корзинки цилиндрической формы. Сосуд представляет собой цилиндр с дном полусферической формы, номинальный объем заполнения, которого составляет 1000 мл. Корзинка состоит из двух частей: верхняя часть с ободком сваривается с металлическим стержнем и имеет на поверхности пружинные замки, обеспечивающие возможность снятия нижней части корзинки, а также прочное соединение нижней части корзинки с верхней. Нижняя часть корзинки, в которую помещается испытуемый образец, имеет цилиндрическую форму с узкими металлическими краями вокруг верхней и нижней части и изготавливается из сваренной прямым швом металлической проволочной сетки, имеющей размер отверстий 0,4 мм. Число оборотов мешалки подбирается индивидуально, когда достигается лучшая in vivo и in vitro корреляция. Скорость перехода действующего вещества из 46 таблеток, капсул в раствор можно соотнести со скоростью абсорбции препарата в желудочно-кишечном тракте. При исследовании серии таблеток, капсул на тест «Растворение» для дальнейшего изучения отбирают те, из которых за 45 минут в раствор переходит не менее 70 % препарата и 75 % соответственно (ГФ ХII и ГФ ХI). С помощью прибора «вращающаяся корзинка» (ГФ XI) можно проводить один анализ при температуре 37 ± 1 ºС. В качестве среды растворения используют воду очищенную; раствор кислоты хлористоводородной 0,1 М; буферные с различными значениями рН и др. Для определения кинетики высвобождения лекарственных веществ из пролонгированных лекарственных форм используют в качестве среды рас-творения: раствор хлористоводородной кислоты, буферные растворы с различными значениями рН (фосфатный с рН = 2,8 и рН = 6,8; ацетатный буфер с рН = 4 и рН = 5)). Согласно ГФ ХII для не пролонгированных препаратов за 45 минут в раствор должно перейти не менее 70 % лекарственного вещества (ГФ ХII), для пролонгированных: в кислой среде (за 60 минут − 10 % и в буферной среде за 45 минут – 70 % лекарственного вещества).

У российских фармпроизводителей для проведения теста «Растворение» наиболее широко используется прибор фирмы «Erweka», который состоит из шести литровых емкостей, помещенных в термостатированную баню, температура среды 36±0,5 ºС. Платформа поддерживает шесть корзинок из нержавеющей стали. Общий мотор приводит в движение корзинки, скорость вращения которых указана на циферблате (от 50 до 200 об/мин). Одновременно можно определять растворение шести образцов.

НИИ фармации совместно с Фармакопейным государственным комитетом РФ подготовлены методические указания «Разработка теста «растворение» на индивидуальные препараты: таблетки, таблетки, покрытые простой оболочкой. В зависимости от скорости растворения лекарственных веществ из лекарственных форм различают следующие группы готовых лекарственных препаратов:

1. Таблетки без оболочки; таблетки, покрытые желудочно-растворимой (простой) оболочкой, капсулы. Время отбора пробы по тесту «Растворение» (ГФ ХII) нормируется 45 минутами и составляет не менее 70 % лекарственного вещества от количества, указанного на этикетке.

2. Желудочно-резистентные таблетки и капсулы. Нормируется два временных интервала по тесту «Растворение»: для кислотной стадии (0,1 М раствор хлористоводородной кислоты) – 60 минут и буферной стадии – 45 минут. В кислую среду должно перейти не более 10 % лекарственного вещества от количества, указанного на этикетке, в буферную среду - не менее 70 % препарата от количества, указанного на этикетке.

3. Таблетки с модифицированным растворением. Для третьей группы препаратов должно быть указано не менее трех временных интервалов, указанных в частных фармакопейных статьях. Испытания проводят на 6 единицах лекарственной формы. Если один из результатов не соответствует норме, оценивают качество еще 6 единиц (расчет для серии ведется как среднее из 12 определений). Аналитический метод определения лекарственного вещества должен быть указан в частной статье. В этот же раздел вводится понятие «Суммарная проба» и анализ многокомпонентных систем. Для «Суммарной пробы» используют не менее 6 таблеток и капсул. Количество лекарственного вещества, перешедшего в раствор из 6 единиц лекарственной формы, должно соответствовать нормируемому количеству в частной статье с избытком 10 %, из 12 единиц – с избытком 5 %. Если процент отклонения соответствует 15 %, то анализы повторяют еще на 6 единицах лекарственной формы. Наряду с аппаратом « Вращающаяся корзинка» для оценки растворимости допускается использование аппарата «Лопастная мешалка», а также других аппаратов, описанных в зарубежных Фармакопеях, что должно быть указано в частных статьях ГФ XII.

Растворимость лекарственных веществ определяют также и на многофазных моделях, (в основном используются мембранные модели). В то время как в однокамерных моделях исследуется скорость растворения твердого вещества в воде или в буферных растворах, имитирующих соки желудочно-кишечного тракта, при измерении прохождения лекарственных веществ в двух- и трехкамерных моделях определяется растворение вместе с переходом растворенного вещества в жировую среду (отношение равновесия и переноса), что соответствует прохождению лекарственного вещества через липидный кишечный барьер или прохождению лекарственного вещества из водной среды пищеварительного тракта через кишечную мембрану в водную среду плазмы крови. С физической точки зрения суть данного метода заключается в определении коэффициента распределения между водой и жировой средой и определении константы скорости проникания. Мембранные модели используются в приборах «Resomat II» и «Sartorius».

Прибор «Resomat II» работает по принципу принудительной кон-векции растворяющейся среды с постоянным удалением из неѐ растворенного вещества. С помощью этого прибора изучают растворение, распределение и перенос лекарственного вещества. В работе прибора используется двухфазная модель:

Фаза ДК(донорный компонент) − водная фаза с рН 1,2-7,6 (кислая среда желудка рН 1,5; среда двенадцатиперстной кишки рН 4,00; среда остального кишечника рН 7,6);