Лекция 3. Вопросы эквивалентности лекарственных препаратов

Выше было отмечено, что на терапевтическую эффективность (биодоступность) и безопасность лекарственного средства может оказывать оказывает существенное влияние целый ряд экзогенных (фармацевтических) факторов. По современным биофармацевтическим представлениям лекарственный препарат воздействует на патологический процесс в организме всей совокупностью свойств, а не только лекарственным веществом. Это значит, что лекарственные препараты, содержащие одно и то же фармакологическое вещество в одинаковой дозе и в той же лекарственной форме, но от разных производителей могут быть неэквивалентны (от лат. aequivalens - равноценный, равнозначный). Действительно, как показывает клиническая практика, лекарственные препараты, содержащие одинаковые активные ингредиенты в тех же фармацевтических формах и дозах, но производящиеся на различных предприятиях, могут существенно отличаться как по терапевтической эффективности, так и по частоте возникновения побочных реакций, предусмотренных в инструкциях по их медицинскому применению. Для понимания серьезности проблемы рекомендую обратиться к докладу C.N. Nightingale на 5-й конференции по макролидным антибиотикам по исследованию эквивалентности оригинального препарата кларитромицина с 40 копиями, производимыми в 13 странах Латинской Америки, Азии и Африки (Nightingale CH. A survey of the Quility of Generic Clarithromydn Product from 13 Countries. Clin Drug Invest 2000;19:293-05.).

Необходимо отметить, что проблема эквивалентности лекарственных препаратов тесно связана с появлением воспроизведенных препаратов – так называемых "дженерических форм" или "дженериков"). Анализ фармацевтического рынка многих стран показывает, что значительную часть оборота лекарственных препаратов составляют не оригинальные продукты, а их более дешевые копии или аналоги. Например, в США на дженерики приходится более 12% продаж лекарственных средств, в странах Западной Европы этот показатель колеблется в пределах от 30 до 60 %. Дженерик (воспроизведенный препарат) это копия оригинального лекарственного средства, которую фармацевтические компании имеют право производить и выпускать на рынок после окончания срока патентой защиты оригинального лекарственного средства.

Для того чтобы понять суть этой серьезно проблемы необходимо определиться с такими понятиями как «оригинальное лекарственное средство» и «воспроизведенное лекарственное средство» (дженерик) с приведением официальных формулировок.

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): «Оригинальное (инновационное) лекарственное средство – это ЛС, которое было впервые зарегистрировано на основе полной документации в отношении его качества, безопасности и эффективности, защищенное патентом на срок до 20 лет». Воспроизведенные лекарственные средства имеют ряд равнозначных общеупотребляемых синонимов – «генерики», «дженерики», «генерические лекарственные средства». Генерический лекарственный препарат рассматривается как лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный состав активных субстанций и такую же лекарственную форму, как референтный препарат, и чья биоэквивалентность референтному препарату подтверждена соответствующими исследованиями биодоступности». По определению ВОЗ, под термином «генерик» понимают лекарственный препарат, используемый в медицинской практике взаимозаменяемо с инновационным (оригинальным) средством, производящийся, как правило, без лицензии от компании-создателя и реализуемый после истечения срока действия патента или других исключительных прав.

В тоже время ВОЗ в качестве основного понятия рекомендует употреблять термин «многоисточниковые лекарственные средства» (multisource drugs) – лекарственный препарат выпускаемый несколькими компаниями.

В Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» №61-ФЗ от 2010 г. эти понятия раскрыты полно и с учетом международных рекомендаций:

«Оригинальное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов».

«Воспроизведенное лекарственное средство - лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства».

Очевидно, что массовое производство дженериков имеет в первую очередь исключительно экономическую подоплеку:

☻ Не нужно создавать и поддерживать передовую научную инфраструктуру и вкладывать огромные средства в поиск оригинальных «хитов», их дорогостоящее (по требованиям GLP) доклиническое изучение;

☻ Не нужно покупать лицензию на производство у компании создателя – срок действия патента истек;

☻ Не требуется проведения широкомасштабных и весьма дорогостоящих клинических исследований (по требованиям GCP) для регистрации дженерика. Ведь дженерик это препарат, который регистрируется на основании неполного досье (комплекта регистрационных документов) - требуется лишь подтверждение его эквивалентности оригинальному средству.

Воспроизведенный препарат должен удовлетворять ряду требований:

- содержать такой же активный ингредиент, как и оригинальный препарат;

-иметь аналогичную биодоступность;

- выпускаться в той же лекарственной форме;

- сохранять качество, эффективность и безопасность;

- не иметь патентной защиты;

- иметь более низкую стоимость по сравнению с оригинальным препаратом;

- соответствовать фармакопейным требованиям, производиться в условиях GMP (надлежащей производственной практики);

- иметь те же показания к применению и меры предосторожности.

Несмотря на широкое использование понятия эквивалентность, «эквивалентность дженериков» как термин не имеет смысла. ВОЗ рекомендует применять термин «взаимозаменяемость» (interchangeability) воспроизведенных лекарственных препаратов. Взаимозаменяемое генерическое лекарственное средство – это терапевтически эквивалентное генерическое лекарственное средство, которым можно заменить препарат сравнения в клинической практике.

Необходимо учитывать следующие особенности дженерических препаратов:

- Дженерик содержит то же активное лекарственное вещество (субстанцию), что и оригинальный (патентованный) препарат;

- Дженерик отличается от оригинального препарата вспомогательными веществами (неактивными ингредиентами, наполнителями, консервантами, красителями и др.);

- Различия наблюдаются и в технологическом процессе производства дженериков.

По международным стандартам, соответствие дженерика и оригинального препарата (бренда) основывается на трех важнейших компонентах: фармацевтическая, фармакокинетическая и терапевтическая эквивалентность.

Фармацевтическая эквивалентность - полное воспроизведение препаратом-дженериком состава и лекарственной формы оригинального препарата. В странах Евросоюза лекарственные препараты считаются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов.

В США по требованиям FDA фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты должны содержать одинаковые активные ингредиенты в одинаковой лекарственной форме, предназначены для одного способа введения и идентичны по силе действия или концентрации активных веществ.

Биоэквивалентность (фармакокинетическая эквивалентность) - сходство фармакокинетических параметров оригинального и воспроизведенного препаратов. Всемирная организация здравоохранения предлагает следующую формулировку биоэквивалентности: «Два лекарственных препарата считают биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и при назначении в одинаковой дозе обеспечивают должную эффективность и безопасность». В странах Евросоюза принято считать два лекарственных препарата биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны или альтернативны и если их биодоступностъ (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходна в такой степени, что их эффективность и безопасность в основном одинаковы. В США биоэквивалентные лекарственные препараты — это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые имеют сравнимую биодоступностъ при исследовании в сходных экспериментальных условиях. В Российской Федерации два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного средства.

Терапевтическая эквивалентность - аналогичные оригинальному препарату эффективность и безопасность у препарата-дженерика при фармакотерапии. Согласно европейским и американским стандартам, терапевтическая эквивалентность предусматривает, кроме сходного фармакокинетического профиля, сходную оценку лечебного эффекта. По правилам Евросоюза лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность установлены. В США терапевтически эквивалентными, лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при использовании пациентами в соответствии с указаниями на этикетке.

Исходя из приведенных формулировок видно, что в развитых странах давно пришли к пониманию того факта, что фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности недостаточно для того, чтобы считать, что дженерические препараты и препараты-оригиналы одинаковы в терапевтическом плане, то есть терапевтически эквивалентны и что биоэквивалентность – это не гарантия, а лишь предположение терапевтической эквивалентности и безопасности препарата.

В Российской Федерации ситуация с воспроизведенными лекарственными средствами несколько иная:

- В России самая высокая доля дженериков на фармацевтическом рынке - по различным данным до 95 % рынка лекарственных средств!!!;

- Многие дженерики появились в России раньше своих оригиналов!!!;

- Данные о терапевтической эквивалентности дженериков и бренда обычно отсутствуют!!!;

- Если дженерик разрешен к применению в других странах, он регистрируется в Российской Федерации по упрощенной схеме (без определения биоэквивалентности). Только дженерики новых производителей исследуются на биоэквивалентность. Например, из 1256 зарегистрированных в 2001 г. зарубежных препаратов только 22 прошли экспертизу на биоэквивалентность при регистрации в РФ!!!;

- У нас самые дорогие дженерики в мире.

Очевидно, это в первую очередь связано с существующей нормативно-правовой базой в отношении воспроизведенных лекарственных средств.

По стандартам Российской Федерации оценка биоэквивалентности («фармакокинетической эквивалентности») лекарственных средств является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) лекарственных средств, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных лекарственных средств. Считается, что исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований. При этом, исследования биоэквивалентности (фармакокинетической эквивалентности) не рассматриваются как альтернатива испытаниям фармацевтической эквивалентности - эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств по качественному и количественному составу, оцениваемой по фармакопейным тестам, поскольку фармацевтическая эквивалентность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической. Вместе с тем, исследования биоэквивалентности предполагают, что фармакокинетически эквивалентные (биоэквивалентные) оригиналу воспроизведенные лекарственные средства обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии, т.е. что они являются терапевтическими эквивалентами.

В связи с этим, в отношении воспроизведенных лекарственных средств согласно Статьи 26 Федерального закона Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" применяется так называемая ускоренная процедура регистрации лекарственных средств:

Статья 26. Ускоренная процедура экспертизы лекарственных средств

1. Ускоренная процедура экспертизы лекарственных средств в целях государственной регистрации лекарственных препаратов применяется в отношении воспроизведенных лекарственных препаратов. При проведении такой процедуры представляются информация, полученная при проведении клинических исследований лекарственных препаратов и опубликованная в специализированных печатных изданиях, а также документы, содержащие результаты исследования биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности лекарственного препарата для медицинского применения или результаты исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения.

Процедура и все этапы проведения исследований биоэквивалентности подробно регламентированы Методическими указаниями Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 10.08.2004 г. «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств». Объектами исследований биоэквивалентности являются воспроизведенные лекарственные средства, предназначенные для приема внутрь, накожной аппликации, ректального введения, при условии, что их действие опосредовано появлением действующего вещества в системном кровотоке. Оценка биоэквивалентности проводится для всех лекарственных форм пролонгированного действия; форм, обеспечивающих немедленное высвобождение лекарственного средства при приеме внутрь (таблетки, капсулы, суспензии и др., за исключением растворов); трансдермальных терапевтических систем; ректальных и вагинальных суппозиториев, а также комбинированных лекарственных препаратов (по основным компонентам). Исследования биоэквивалентности не проводятся для лекарственных средств, предназначенных для введения путем ингаляции.

В качестве препарата сравнения используется соответствующее оригинальное лекарственное средство, зарегистрированное в Российской Федерации.

Содержание действующего вещества в исследуемом лекарственном средстве и препарате сравнения не должно отличаться более чем на 5%.

Оценка биоэквивалентности всех лекарственных средств, за исключением психотропных и средств, применяемых при ВИЧ-инфекции, проводится на здоровых добровольцах. В качестве здоровых добровольцев могут привлекаться лица обоего пола в возрасте от 18 до 45 лет, отвечающие целому ряду критериев, включая отсутствие хронических заболеваний, аллергологического анамнеза, лекарственной непереносимости, предварительного приема лекарств и т.д. Участие здоровых испытуемых и больных в исследованиях биоэквивалентности лекарственных препаратов является добровольным. Доброволец (волонтер) имеет право отказаться от участия в проводимых исследованиях на любой его стадии. Этические нормы проведения испытаний биоэквивалентности регламентированы соответствующими документами. Добровольцы, включенные в исследование биоэквивалентности, подписывают письменное информированное согласие. Добровольцу предоставляется вся необходимая информация об исследуемом лекарственном средстве и процедуре исследования. Добровольцу гарантируют, что при необходимости ему будет оказана квалифицированная медицинская помощь как во время, так и после проведения исследования биоэквивалентности, а так же о том, что информация о нем, полученная в ходе исследований, будет иметь конфиденциальный характер. После подписания информированного согласия проводится клиническое и параклиническое обследование добровольцев, а также лабораторные тесты (клинический анализ крови (клинический анализ мочи, биохимический анализ крови, анализ крови на ВИЧ, сифилис, вирусный гепатит). Исследования биоэквивалентности проводятся с одной дозой воспроизведенного лекарственного средства в данной лекарственной форме, даже если для регистрации она заявлена в нескольких дозировках. При проведении исследований биоэквивалентности концентрация действующих веществ определяется в плазме, сыворотке или цельной крови.

Для определения концентрации действующих веществ в плазме, сыворотке или цельной крови могут быть использованы различные методы (физико-химические, иммунологические, микробиологические и др.), обеспечивающие возможность получения достоверных лабораторных данных о концентрации действующего вещества при выбранных условиях фармакокинетического исследования, в частности, его длительности, и отвечающие общим требованиям избирательности, точности, воспроизводимости.

Если вследствие пресистемной элиминации лекарственного средства оно не обнаруживается в крови в неизмененном состоянии и не обладает фармакологической активностью (пролекарство), необходимо определять концентрацию биологически активного метаболита.

Биоэквивалентность препарата сравнения и воспроизведенного лекарственного оценивается по степени и скорости всасывания лекарства, времени достижения максимальной концентрации в крови и её значение, скорости выведения препарата (AUC– площадь под кривой «концентрация действующего вещества – время»;Сmах– максимальная концентрация действующего вещества; tmax – время достижения максимальной концентрации действующего вещества;T1/2– период полувыведения лекарственного средства и др.).

Таковы подходы к оценке и интерпретации биоэквивалентности лекарственных средств, действующие на территории Российской Федерации.

Хочу обратить Ваше внимание на следующие особенности решения проблемы дженериков в развитых странах:

1. Наличие развитой и эффективно функционирующей системы контроля качества лекарств, в основе которой лежит неукоснительное соблюдение принципов доказательной медицины и стандартов GLP, GMP, GCP, GDP, GPP, GSP - от этапа разработки до получения его потребителем;

2. Биоэквивалентность не считается гарантией терапевтической эквивалентности дженерика и бренда. Дженерики проходят клинические испытания по правилам GCP.

3. В США дженерикам, прошедшим клинические исследования на терапевтическую эквивалентность и имеющим отличия биоэквивалентности не более 3-4% присваивается код «А». Дженерики с кодом «А» могут являться заменой оригинальному препарату по финансовым соображениям.

4. В США дженерикам, не прошедшим клинические испытания на терапевтическую эквивалентность присваивается код «В». Генерик с кодом «В» не может быть автоматической заменой оригинальному препарату или другому дженерику с кодом «А».

5. В аптеке провизор может отпустить больному препарат только с тем торговым названием, которое выписал врач.

6. Сведения о статусе лекарственных препаратов – общедоступны и содержатся в справочнике «Orange Book»(FDA, Electronic Orange Book.Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations)

По мнению ряда российских экспертов:

- Все дженерики должны проходить исследования терапевтической эквивалентности.

- Применение дженерика возможно, еслипрепарат зарегистрирован в стране с развитой системой контроля качества лекарств и компания-производитель доказала терапевтическую эквивалентность в пострегистрационных клинических исследованиях;

- Необходимо наличие полной информации о соблюдении требований GMP при производстве дженерика

- Необходимо создание доступной для врачебного сообщества базы данных о фармакокинетической и терапевтической эквивалентности дженериков аналога «Оранжевой книги».