Процессы регуляции и старение организма

В науке очень часто различные идеи имеют общие исторические судьбы. Говорят, что одни ученые рождают мысль, другие - устраивают ей крестины, третьи - приживают с ней детей, четвертые - посещают ее на смертном одре, а пятые - воскрешают ее, и надолго. Идея о саморегуляции обмена и функций, оцененная и развитая И. П. Павловым, забытая надолго, в наши дни стала одним из важнейших принципов в понимании сущности жизнедеятельности организма.

Бурное развитие естествознания привело к накоплению колоссального фактического материала, свидетельствующего о многообразиях форм проявлений жизни. Вместе с тем современной биологии известно немало примеров, убеждающих в том, что существуют некоторые принципы, закономерности, которые делают понятным развитие различных проявлений жизни. Среди таких ведущих принципов деятельности организма большое значение придается регулированию на любом уровне жизнедеятельности. Многие годы исследователи под регуляцией понимали только одну, хотя и важнейшую, возможность управления жизненными процессами в организме - нервную и гуморальную регуляцию.

В наши дни доказано, что по принципам биологического регулирования развивается внутреннее содержание любого жизненного явления, взаимосвязь его отдельных звеньев в ходе фило- и онтогенеза.

Во всех случаях регулирование - это обеспечение определенного состояния системы путем непрерывного контролирования и воздействия на систему, как только она отклоняется от заданного режима. Этот принцип оказался настолько широко распространенным, что при изучении его возникла специальная наука об общих закономерностях процессов управления, регулирования, названная известным американским ученым Н. Винером кибернетикой. Оказалось, что общие принципы регулирования имеют место в живой природе, более того, являются одним из основных механизмов существования и развития жизни. Как весь сложнейший организм, так и его отдельные клетки представляют собой сложные саморегулирующиеся системы с общими законами деятельности.

На различных этапах развития нашей науки преимущественное внимание исследователей сосредоточивалось обычно на том или ином уровне течения жизненных процессов. Эта, казалось бы, относительная односторонность исторически оправдана, во-первых, методическими возможностями познания деятельности организма, во-вторых, пониманием значимости того или иного процесса во всей сложности жизни.

В наши дни бурно развиваются молекулярная биология и цитология. На этом пути установлены важнейшие закономерности жизни - раскрыты принципы наследственной передачи, механизмы энергетических превращений в клетке, ее реакций на раздражение и т. д. Но знание только одного уровня биологической организации недостаточно для понимания деятельности сложного организма животного. Действительно, процессы старения развиваются на молекулярном, надмолекулярном, субклеточном, клеточном и других уровнях. Однако старение целостного организма не просто сумма возрастных изменений на разных уровнях его жизнедеятельности. Прав был известный биохимик Сент-Дьёрдьи, писавший: "Один из основных принципов биологии - организация. Это означает, что две системы, составленные вместе определенным образом, образуют новую единицу, систему, свойства которой не аддитивны и не могут быть описаны посредством свойств составляющих. Как точки относятся к буквам, буквы - к словам, слова - к предложениям и т. д., так атомы соединяются в молекулу, молекулы - в органеллы, органеллы - в клетки и т. д. Каждый уровень организации имеет новое, свое собственное значение и открывает захватывающие перспективы и возможности". Вот почему в наши дни так важен системный подход, вот почему необходима гипотеза, позволяющая представить себе взаимосвязь, последовательность развития, причинно-следственные взаимоотношения на разных уровнях жизнедеятельности организма. Такое представление может быть создано на основе анализа механизма старения с позиции принципа биологического регулирования.

Каждая регулируемая система состоит из многих звеньев, обеспечивающих совершаемую ею деятельность. Чрезвычайно упрощая все взаимоотношения, любую саморегулирующуюся систему можно представить себе состоящей из двух основных звеньев (рис. 15): центры регуляции (или регулирующее устройство) и объекты регуляции. Между ними существуют прямые связи, обеспечивающие

передачу информации от центров к объектам регуляции и обратные связи - от объектов регуляции к центрам. Эти связи в организме имеют многочисленные вставочные звенья. Кроме того, они представлены не одним, а многими путями. Каждая саморегулируемая система в организме может входить в состав другой, более сложной, более высокоорганизованной системы.

Если использовать эту схему для характеристики регуляции сердечно-сосудистой системы, то ее можно себе представить следующим образом: центр регуляции - гемодинамический центр, расположенный в различных структурах центральной нервной системы; объект регуляции - сердце и сосуды; прямые связи - сосудодвигательные, центробежные нервы сердца, гормональные влияния: обратные связи - рефлексы с механо- и хеморецепторов. В случае генетического аппарата: центр и объект регулирования - ДНК и белок. Прямые связи - рибонуклеиновые кислоты, обратные - различные метаболиты.

Изучая механизмы старения, важно уловить возрастные изменения регулирования на разных уровнях жизнедеятельности организма. Фактический материал позволяет утверждать, что старение - результат нарастающего ограничения генетической активности при неравномерном изменении регулирования на разных уровнях жизнедеятельности организма.

Существуют общие закономерности изменения процессов регулирования при старении организма. Они проявляются в деятельности целостного организма, отдельных его систем, клеток, молекулярных структур. Вместе с тем регулируемые системы на молекулярном, клеточном и других уровнях вписываются в конечном итоге в единую систему саморегуляции, какой является целостный организм. Объединение всех уровней в условиях целостного организма достигается благодаря механизмам нейрогуморальной регуляции. Именно они определяют подчинение изменений в отдельных клетках, органах интересам всего организма. Следует подчеркнуть, что в комплекс нейрогуморальной регуляции включаются не только нервные и химические влияния на ту или иную ткань, клетку, но и молекулярные изменения, наступающие в них при этом воздействии. Совершенные формы нейрогуморальной регуляции, существующие у высших животных,- результат длительного эволюционного развития. От одноклеточных до человека можно проследить пути усложнения форм регуляции. Отдельные клетки приобретают различную специализацию: одни из них воспринимают раздражение среды, другие - передают возбуждение от клетки к клетке, третьи - выполняют ту или иную работу в ответ на приходящий сигнал. Со временем "распорядительные клетки" собираются в группы, образуя в конечном итоге центральную нервную систему.

Однако возникновение нервной системы не ликвидирует химической связи, которую часто называют гуморальной (передача веществ током крови). Более того, они объединяются в достижении единой цели - регуляции деятельности разных органов и систем. Важным звеном регуляции является контакт нервных окончаний с тканями. Оказывается, что нервные окончания - своеобразные железы, выделяющие специальные химические вещества. Они получили название медиаторов - посредников между клетками. К медиаторам относятся ацетилхолин, норадреналин, серотониы, гамма - аминомасляная кислота и др. Нервная система регулирует деятельность желез внутренней секреции, образование, накопление и выделение из них гормонов. Однако существует и обратная связь - влияние гормонов на функциональное состояние нервных центров. Показано, что в центральной нервной системе есть специальные образования - рецептивные структуры, высоко чувствительные к адреналину, половым гормонам, гормонам коры надпочечников и др. Таким образом, нервные и гуморальные механизмы регуляции неразрывно связаны друг с другом. Однако в ходе деятельности организма при различных его функциональных состояниях может меняться взаимоотношение отдельных звеньев этой единой системы регуляции. Признание единства не означает внутренней неизменности процесса. Вот почему проблема может быть сформулирована следующим образом: изучение возрастных изменений в разных звеньях единой системы нейрогуморальной регуляции обмена и функции организма. Системы управления и объекты регуляции... Нервные центры и ткани организма... Как бы ни была сложна система нейрогуморальной регуляции, конечный эффект ее во многом будет определяться реакцией клеток на нервный стимул, на воздействие химических веществ. Это и определило замысел первого этапа исследований - охарактеризовать возрастные особенности реакции тканей на нервные и гуморальные влияния. Оказалось, что существуют общие закономерности, характеризующие эти сдвиги: при старении ослабляются нервные влияния на клетки, ткани, повышается их чувствительность и падает реакционная способность к гуморальным воздействиям. У старых животных меньшие количества химических веществ вызывают реакцию клеток и тканей. Однако для воспроизведения этих эффектов периферические нервы необходимо раздражать током большой силы. Использовались разные животные - мыши, белые крысы, кролики, кошки, собаки; проводились исследования на человеке; изучались разные органы и ткани: сердце, сосуды, скелетные мышцы, железы внутренней секреции, нервные центры, а единая закономерность оставалась. По мере развития старческих изменений в реакции клеток на нервные и химические воздействия развивались своеобразные "ножницы". Вот результаты нескольких серий опытов, убеждающих в этом.

Деятельность сердца может изменяться в широких пределах под влиянием факторов нейрогуморальной регуляции. Замедление ритма сердечных сокращений возникает при раздражении блуждающего нерва или введении в кровь ацетилхолина, карбохолина. На рис. 16 представлены электрокардиограммы, снятые у молодого и старого кроликов. Обоим животным введена одна и та же доза ацетилхолина -

Рис. 16. Деятельность сердца старого (А) и молодого (Б) кроликов после введения ацетилхолина (1 мкг/кг) и раздражения блуждающего нерва током 0,1в: I —- исходная электрокардиограмма, II — ЭКГ после введения ацетилхолина, III — после раздражения блуждающего нерва.

одна гамма (гамма - тысячная часть миллиграмма) на 1 кг веса животного. Как видно на ЭКГ, эта доза, не вызвавшая изменений деятельности сердца молодого животного, оказалась эффективной для старого, способствовала значительному замедлению ритма сердечных сокращений. Следовательно, сердце старого животного более чувствительно к действию данного вещества. У старого и взрослого кроликов блуждающий нерв раздражается одним и тем же током-0,1 вольта. Здесь возникают противоположные соотношения: у взрослого кролика сердце останавливается, у старого - ритм сердечных сокращений не изменяется. Иными словами, нервные влияния на сердце с возрастом ослабляются.

Сердечная мышца получает кровь по коронарным сосудам. Резкое их сужение - спазм приводит к кислородному голоданию сердца, к грудной жабе. Известно, что гормон гипофиза - вазопрессин вызывает спазм сосудов сердца. У старых животных меньшие количества этого гормона вызывают спазм коронарных сосудов и нарушения деятельности сердца. У старых животных явления коронарной недостаточности вызывало введение в три раза меньшей дозы, чем у молодых. У старых кроликов изменения артериального давления возникли при внутривенном введении адреналина (16,0 ± 1,65 ммкг/кг), норадреналина (33,7±3,0 ммкг/кг), ацетилхолина (1,4±0,54 ммкг/кг), а у молодых при введении этих же веществ соответственно в дозах: 114,3 ± 14,3 ммкг/кг, 83,3 ± 23,6 ммкг/ /кг, 9,4 ±2,7 ммкг/кг.

Импульс, проходящий по двигательному нерву, вызывает сокращение скелетных мышц. Этот же эффект возникает при внутриартериальном введении ацетилхолина. По данным Н. С. Верхратского, сокращение икроножной мышцы у старых кроликов возникает при раздражении седалищного нерва электрическим током на 28% чаще, чем в случае взрослых животных. Но меньшая доза ацетилхолина вызывает сокращение мышц у старых кроликов в сравнении со взрослыми (старые кролики - 33,5 ±7,0 мкг на 1 г сухого веса мышцы, взрослые- 13,0±1,0 мкг).

Симпатические и парасимпатические вегетативные ганглии - важный коммутатор на пути передачи возбуждения от центра к периферии. Их возбудимость и лабильность, улавливаемая по электрической стимуляции нервных волокон, по данным Ю. К. Дупленко, с возрастом падает. У старых кошек (возраст 12-13 лет) порог возбудимости при раздражении преганглионарного волокна - 0,3-0,5 вольт, лабильность -150-180 стимулов в 1 сек., у взрослых кошек (2-3. года)-0,1-0,15 вольт, 300-400 стимулов в 1 сек. Однако к ацетилхолину, осуществляющему передачу возбуждения в ганглии, к веществу, блокирующему передачу ганглиоблокатору - чувствительность в старости растет. У старых кошек эти изменения наступают при введении 1,0-2,0 мкг/кг ацетилхолина, 70-85 мкг/кг бензогексония, а у взрослых при 6,0--8,0 мкг/кг и 240-270 мкг/кг.

Универсальным гуморальным раздражителем являются гормоны. В отличие от нервной связи, четко приуроченной к той или иной группе клеток, к ткани, органу, гормоны действуют по принципу "всем, всем, всем". Цель рефлекторных влияний намечается уже в центральной нервной системе. Цель гормональных воздействий во многом зависит от реакции самих объектов регуляции.

Активность желез внутренней секреции с возрастом неравномерно, но неуклонно угасает. Однако конечный эффект гормональной регуляции зависит не только от количества образовавшихся и попавших в кровь гормонов, но и от чувствительности тканей к ним. Проведенные опыты показали, что в старости повышается чувствительность тканей к гормонам. С возрастом меньшие количества ряда важнейших физиологических регуляторов вызывают изменения в обмене и функциях клеток. В меньших дозах адреналин (гормон мозгового слоя надпочечников), так же как и медиаторы (норадреналин, ацетилхолин), у старых животных вызывают изменение артериального давления (рис. 17, А); эстрадилпропионат (половой гормон) - вызывает явления течки (рис. 17, Б); кортизон (один из гормонов коры надпочечников) - повышает фагоцитарную активность лейкоцитов (способность поглощать ими микробные тела) (рис. 17, В); тиреотропный гормон гипофиза - стимулирует функцию щитовидной железы (рис. 17, Г). Чувствительность тканей в старости растет и к таким гормонам, как вазопрессин, инсулин, дезоксикортикостерон, фолликулин, адренокортикотропный гормон.

Изменения гормональной регуляции принимают важное участие в механизмах старения. Повышение чувствительности тканей к гормонам до поры до времени компенсирует недостаточную их выработку железами.

Рис. 17. Изменения чувствительности ткани к гормонам и медиаторам у взрослых (1) и старых (2) животных А — пороговые дозы норадреналина (а), адреналина (б), ацетилхолина (в), вызывающие изменения артериального давления у кроликов разного возраста. Вещества вводились в миллиардных долях грамма (нанограммах). Б — пороговые дозы полового гормона—эстрадиолпропионата (в международных единицах), вызывающего течку у крыс разного возраста. В — изменения фагоцитарной активности лейкоцитов (в условных единицах) под влиянием 2,0 ед. кортизона. Г — изменение потребления кислорода (в микролитрах кислорода на 1 грамм) тканью щитовидной железы при введении разных доз тиреотропного гормона.

Однако со временем все большее и большее значение приобретает недостаточность гормональной регуляции.

Выравнивая условия гормональной регуляции, можно во многом ослабить существенные различия в течении обменных процессов у старых и зрелых животных. Вот почему овладение механизмами гормональной регуляции, установление оптимальных взаимоотношений между возрастными особенностями обмена и действием гормонов - важный путь для поиска средств, продлевающих жизнь.

Влияние нервной системы на деятельность клеток, органов очень разносторонне. И. П. Павлов указывал на три пути воздействия нервной системы на ткани: пусковые влияния, включающие органы в деятельность; сосудодвигательные, изменяющие тонус сосудов и в связи с этим кровоснабжение ткани; и наконец, трофические влияния. Трофическое действие нервной системы заключается в возможности прямого влияния на обменные процессы в тканях. Классическим примером этого является так называемый феномен Орбели - Гинецинского - раздражение симпатического нерва, усиливая обменные восстановительные процессы, вызывает увеличение высот сокращений утомленной скелетной мышцы.

Исследователи уже давно обратили внимание на сходство проявлений старения и нарушений нервной трофики. В механизме старения немаловажное значение имеет изменение трофического влияния нервной системы и связанные с ним изменения в обмене веществ. Имеется много доказательств большой роли изменений трофического действия нервной системы в развитии многих проявлений старения. При старении меняется соотношение различных факторов нейрогуморальной регуляции трофики, что способствует развитию возрастных сдвигов обмена и функций. Изменения протекают по общему типу динамики регуляторных процессов в старости: ослабление нервных воздействий и повышение чувствительности к гуморальным влияниям. У старых животных феномен Орбели - Гинецинского вызывается меньшими дозами адреналина, но для его воспроизведения необходимо раздражение симпатического нерва током большой силы. Отчетливые трофические нарушения возникают, как известно, при перерезке нервов - денервации. Чем выраженнее трофическое влияние нервной системы ткани, тем значительнее должны быть сдвиги после перерезки нерва. Исследования показали, что при денервации скелетных мышц изменения в их обмене и функции у старых животных выражены меньше, чем у взрослых. Следовательно, трофические влияния нервной системы при старении ослабевают. Изменение трофического нервного контроля над тканью в старости приводит к ослаблению приспособления обмена отдельных клеток к условиям деятельности ткани органа, всего организма.

Точкой приложения трофического влияния нервной системы могут быть и процессы биосинтеза белка. При денервации, ослаблении нервных влияний на ткани существенно изменяется характер обмена белков, часто увеличивается количество ядер в клетках. Очевидно, что своеобразный приспособительный механизм, направленный на компенсацию ослабленного влияния нервной системы, влияет на процессы биосинтеза белка в клетке. Опытами было установлено, что ряд изменений, наступающих в клетке при денервации, например рост мембранного потенциала, можно снять ингибиторами биосинтеза белка. Следовательно, эти нервные влияния опосредованы через механизмы образования белка. Следовательно, изменения трофической регуляции могут повлиять на процессы синтеза белка на генетическом аппарате, во многом определить важные проявления старения.

Механизм трофических влияний очень сложен. Он не может быть сведен только к действию через медиаторы. Предполагается образование в нервных клетках и волокнах специальных веществ - метаболитов, влияющих на энергетику, биосинтез белка в клетке. Возможность не только опосредованного, но и прямого нервного влияния на генетический аппарат клетки объясняет значение первичных возрастных изменений в центральной нервной системе для развития вторичных старых сдвигов в других клетках и тканях. С возрастом количественно и качественно изменяется влияние центральной нервной системы на трофику тканей и это становится ведущим механизмом старения.

Установленные сдвиги в нейрогуморальной регуляции тканей выражены неравномерно. Развитие их может быть своеобразным показателем биологического старения системы.

Изменения чувствительности отчетливо выражены в сердце, сосудах, скелетных мышцах, в клетках нервной системы и почти не улавливаются в сократительных элементах кишечника. Чувствительность сосудов конечностей к адреналину и ацетилхолину растет больше, чем в кишечнике и почках. Существует, очевидно, какая-то зависимость между эволюционным развитием нейрогуморальной регуляции той или иной системы и степенью ее изменения с возрастом.

Важно и другое. Повышение чувствительности к химическим веществам свойственно только определенному этапу старения. В глубокой старости, в период дряхлости, чувствительность тканей к химическим веществам падает и становится даже ниже, чем у взрослых животных.

Следует подчеркнуть, что здесь обсуждались только возрастные изменения чувствительности тканей. Чувствительность во всех исследованиях определялась по минимальной силе раздражения, вызывающей изменения обмена и функции. В естественных условиях на организм влияют не только пороговые воздействия, но и раздражители различной силы. Вот почему для полной характеристики возрастных изменений важно определить не только чувствительность, но и реакционную способность - возможную амплитуду изменения обмена и функции при нарастании силы раздражения. Если у старых животных выше чувствительность к гуморальным факторам, то у взрослых выше реакционная способность. Возможный максимальный эффект при нарастании силы раздражения оказался выше у молодых и взрослых животных. Один из примеров этого показан на рис. 18.

Рис. 18. Изменение уровня сахара крови при введении различных доз адреналина и инсулина у старых кроликов (сплошная линия) и у взрослых (пунктирная линия) Малые дозы: адреналин 5,0 мкг/кг, инсулин — 0,025 ед/кг; большие дозы: адреналин 50 мкг/пг, инсулин — 15 ед/кг.

Адреналин вызывает рост уровня сахара крови, инсулин - падение. Как видно из рисунка, при введении малых доз этих гормонов сдвиги в уровне сахара крови более выражены у старых кроликов, при введении больших - у взрослых. При введении малых доз тироксина, адреналина, кортизона газообмен у старых животных возрастает резче, чем у взрослых. При введении больших доз этих гормонов складываются противоположные взаимоотношения. Подобных примеров, взятых из работ лаборатории, можно было бы привести много. Все они свидетельствуют о том, что в старости суживается возможный диапазон реакций при нарастании силы раздражения. Снижение реакционной способности на фоне падения функции желез внутренней секреции ограничивает возможности гормональной регуляции в старости.

Изменения чувствительности и реакционной способности - выражение не только количественных сдвигов, но и качественных изменений в обмене веществ клеток. При изменении силы раздражения в старости возникают качественные, порой противоположные по характеру сдвиги.

Реакция объектов регуляции - клеток, тканей, органов - только одно из звеньев в сложной цепи саморегуляции обмена и функций. Однако изменения, наступающие здесь, могут объяснить многие особенности реакций стареющего организма. А. А. Ухтомский сравнивал нервные влияния со стремительной телеграфной связью, гуморальные - с движением по проселочным дорогам. Ослабление нервных влияний, повышение чувствительности тканей к гуморальным воздействиям во многом определяет замедленный характер реакций ряда систем в старости. Реакции становятся менее экономными, снижается их приспособительный характер.

Благодаря изменениям нервных влияний клетка менее совершенно приспосабливается к условиям существования организма, в каждом ее уголке наступают существенные изменения. Биосинтез белка, энергетические процессы, деление клетки, ее возбудимость и лабильность существенно изменяются в связи со сдвигами регуляторных нервных влияний. Вот почему ослабление нервных влияний вызывает сдвиги в ходе старения организма. Однако при старении развивается не простое ослабление иннервационных влияний, а сложная их перестройка, перераспределение значимости отдельных путей регуляции. Неравномерное ослабление, например, симпатических и парасимпатических влияний на сердце приводит не к простому количественному изменению регуляторных влияний, а к качественно новому их уровню. Неравномерные изменения в старости двигательных и симпатических нервных влияний на скелетные мышцы изменяют соотношения ее функции и трофики. Сложность и качественная новизна возникающей ситуации станет еще более убедительной, если учесть и асинхронность сдвигов гуморальных влияний, вплетающихся в общий поток нейрогуморальной регуляции.

Невольно напрашивается аналогия: нельзя ли описываемые сдвиги объяснить с позиций закона денервации - повышения чувствительности денервированных тканей к гуморальным факторам? Мы полагаем, что это явление имеет определенное значение в механизме возрастных изменений реакций. Так, очевидно, чем выраженнее нервные влияния на ткань, тем значительнее должен быть рост ее чувствительности к гуморальным факторам при ослаблении подобных влияний. Кишечник, сосуды, сердце, скелетная мышца отличаются по степени регуляторных нервных влияний, которые наиболее эволюционно совершенны для скелетной мышцы и наименее выражены в кишечнике. При старении чувствительность кишечника к ряду гормонов, медиаторов существенно не изменяется, а скелетной мышцы резко растет.

Существуют факторы, не позволяющие свести возрастные изменения реакции полностью к денервационным изменениям. Вот некоторые из них: 1. При старении растет чувствительность и неиннервируемых клеток. Так, у старых людей и животных лейкоциты более чувствительны к влиянию гормонов надпочечников. 2. Если бы описываемый феномен повышения чувствительности к гуморальным факторам всегда был связан с денервационными влияниями, то должна была бы наблюдаться закономерная последовательность в ходе событий: сначала ослабление нервных влияний, а затем рост чувствительности к гуморальным (напомним - гуморальное регулирование осуществляется через жидкие среды - кровь, лимфу). Но в ряде случаев при старении не возникает подобной последовательности. Так, например, чувствительность сосудов почек к адреналину у старых животных растет, а порог раздражения симпатического нерва не изменяется. С точки зрения денервации трудно объяснить повышение чувствительности хеморецепторов, являющихся окончанием нервных клетокч 3. Известна связь повышенной чувствительности с обменом медиаторов. Сдвиги в обмене медиаторов - ацетилхолина и норадреналина - в старости и при денервации далеко не идентичны друг другу.

Как известно, в ходе эволюции устанавливается оптимальная возбудимость клетки. Клетки с чрезвычайно высокой возбудимостью не могли бы существовать в условиях бесконечного действия раздражителей из окружающей среды.

В ходе онтогенеза устанавливается уровень возбудимости клетки, соответствующий действию наиболее существенных для жизни раздражителей. Можно полагать, что при старении клетка становится менее устойчивой системой, она легче выводится из состояния равновесия и медленнее восстанавливается до исходного уровня. Это и приводит к повышению ее чувствительности к гормональным факторам. Итак, описанное явление - результат сложных возрастных изменений метаболизма клетки, в механизме которых большое значение имеет и ослабление нервных влияний.

Итак, возрастные сдвиги в механизмах нейрогуморальной регуляции, отражаясь на обмене и функции клеток различных тканей, во многом определяют характер возрастной эволюции целостного организма.

Сложность возрастной эволюции зависит как от измененения реакции клеток и тканей на регуляторные воздейстствия, так и от сдвигов характера этих влияний, поступающих из центральной нервной системы.

"Созвездие", "констелляция", "интеграция"... Каким бы определением не пользовались исследователи для характеристики центральной нервной системы, они постоянно стремятся подчеркнуть сложность внутрицентральных связей, определяющих многообразие, четкость и точность реакций организма. Клетки центральной нервной системы практически не делятся. Их возраст равен возрасту всего организма. Их устойчивость, жизнеспособность, значительная продолжительность жизни определяются высоким уровнем и совершенством обменных процессов. Вместе с тем возрастные изменения в нервных клетках, в обмене и функции центральной нервной системы - важнейший механизм старения организма. Нам кажется правильной следующая формула: высокий уровень регуляции, осуществляемый центральной нервной системой, обеспечивая совершенство адаптации организма, способствует увеличению продолжительности жизни высших животных, противодействуя старческой деградации. Однако, когда возраст изменяет течение обменных процессов в нервных клетках, то это неминуемо становится важнейшим механизмом в старении всего организма. В этом единстве противоположных тенденций и состоит значение центральной нервной системы в физиологическом старении организма. Бесспорна, конечно, и точка зрения школы И. П. Павлова: нарушения высшей нервной деятельности, центральной нервной системы - важнейшая причина преждевременного старения.

Старение отдельных структур центральной нервной системы развивается неравномерно. Выяснение последовательности возрастных изменений отдельных нервных центров, характера сдвигов во внутрицентральных взаимоотношениях - важнейшая задача в поиске механизмов старения.

Между отдельными центрами существует определенная субординация - высшие отделы центральной нервной системы регулируют и подчиняют себе нижележащие. Опыты С. А. Танина показали, что с возрастом ослабляются субординационные влияния. Изменения внутрицентральных связей удалось показать на примере регуляции различных функций организма. Так, движение животных осуществляется при обязательном участии спинного мозга. Спинномозговые нейроны сами по себе находятся под влиянием вышележащих структур ретикулярной формации, коры головного мозга. Опыты заключались в следующем: кроликам и белым крысам вводились электроды в отдельные структуры коры головного мозга, ретикулярной формации, спинного мозга. В ходе опыта определялись величины электрической стимуляции тех нервных структур, которые вызывают изменение в состоянии ряда нервных образований. Электрическая стимуляция одних отделов центральной нервной системы может, как известно, тормозить и возбуждать другие нервные центры. Опыты убедили нас в том, что в старости ослабляется влияние ретикулярной формации среднего мозга и ствола на спинной мозг. У старых крыс облегчение рефлекторной деятельности спинного мозга наблюдалось при раздражении ретикулярной формации током при напряжении 0,6-0,94 в, торможение - 0,64-0,84 в. У взрослых крыс эти эффекты возникали при раздражении ретикулярной формации током напряжением 0,36-0,56 и 0,37-0,47 в. Таким образом, у старых животных субординационные влияния возникают при стимуляции ретикулярной формации током большей силы. Подобная закономерность установлена и при изучении кортико-снинальных влияний - раздражении коры головного мозга и регистрации спинномозговых рефлексов. У старых крыс торможение рефлекторной деятельности возникало при раздражении коры головного мозга током 1,32- 2,08 в, у взрослых -0,71 -1,05 в.

Изменение связей уловлено и при изучении взаимоотношения других центральных структур. Взаимосвязь лимбической системы, ретикулярной формации, гипоталамуса во многом определяет гомеостазис организма. Оказывается, что в старости в этой сложнейшей центральной интеграции взаимоотношения изменяются.

Важно подчеркнуть, что тормозные и облегчающие влияния в структурах мозга изменяются неравномерно. Это приводит к существенным качественным изменениям в механизме сложных рефлекторных влияний. Даже в тех случаях, когда характер рефлекторных реакций существенно не изменяется, удается выявить возрастные отличия их механизма, перераспределение соотношений возбудительного и тормозного процессов.

Характер деятельности центральной нервной системы во многом зависит от влияний гуморальных факторов - гормонов, медиаторов, метаболитов. В старости растет чувствительность структур мозга к химическим воздействиям. Это доказано специальными опытами. От разных структур мозга при помощи электродов отводились электрические потенциалы, которые регистрировались на электроэнцефалографе. После записи исходной электроэнцефалограммы определялись пороговые количества веществ, вызывавших изменения электрической активности мозга. Оказалось, что старым животным необходимы меньшие количества ряда веществ, чтобы вызвать изменения деятельности нервных центров. Животным внутривенно вводили вещества, возбуждающие и тормозящие нервные центры (адреналин, норадреналин, ацетилхолин, кардиазол, камфору, гексенал, аминазин и др.) Для того чтобы проникнуть из крови в мозг, вещество должно преодолевать так называемый гематоэнцефалический барьер, ограждающий высокочувствительные нервные клетки от попадания больших количеств химических соединений. Возможно, что механизм реакций стареющего мозга на меньшие количества веществ связан с большей проницаемостью гематоэнцефалического барьера.

Для того чтобы проверить эти положения, необходимо ввести вещества, минуя гематоэнцефалический барьер. В специальных опытах вводились изучаемые вещества старым и молодым кроликам непосредственно в мозговую жидкость, омывающую нервные центры, или же прямо внутриструктурно, в массу клеточных элементов, составляющих тот или иной центр. Оказалось, что и в этом случае нервные центры старых животных реагируют на меньшие дозы химических веществ.

Известно, что такие вещества, как камфора и кардиазол, вызывают возбуждение нервных центров. Если возбуждение становится чрезвычайно интенсивным, оно захватывает многочисленные центры, и развиваются судороги. У старых животных судорожный припадок вызывают меньшие количества этих веществ: у старых кроликов 4,0-5,0 мг кардиазола, у молодых -8,0-9,0 мг на 1 кг веса животного. Подобная закономерность проявляется и при действии ряда веществ, угнетающих нервные центры.

Об истинном росте чувствительности нервных клеток к некоторым химическим веществам свидетельствуют результаты серии экспериментов (опыты проведены В. В. Фролькисом и В. В. Безруковым). Через специальные миниатюрные иглы вещества вводились непосредственно в различные структуры мозга. На рис. 19

Рис. 19. Изменения артериального давления при введении в различные структуры мозга взрослых и старых кроликов малой дозы ацетилхолина (0,1 нг) а — взрослые животные, б — старые; 1 — сенсомоторная область коры, 2 — гиппокамп, 3,4 — ядра ретикулярной формации, 5 — продолговатый мозг, 7,8 — ядра миндалевидного комплекса, 6, 10, 11 — ядра гипоталамуса, 9 — грушевидная кора.

показано, что при введении одинаковой, очень небольшой дозы ацетилхолина в разные структуры мозга подъем артериального давления в большинстве случаев выше у старых животных. Обращает на себя внимание то обстоятельство, что возрастные изменения чувствительности нервных структур развиваются неравномерно. Иными словами, различные нервные центры стареют неодинаково, и это приводит к установлению новых качественных внутрицентральных взаимоотношений. Следует полагать, что повышение чувствительности нервных центров к гуморальным влияниям может в определенной мере компенсировать ослабление тонизирующих влияний, идущих к центрам по нервным путям. Кроме того, гуморальные раздражители могут облегчить восприятие информации, направляющейся в мозг по нервным путям. Это - наглядный пример единства нервных и гуморальных механизмов в поддержании определенного уровня функции нервной системы.

События, происходящие в центральной нервной системе при передаче информации на периферию, приводят к существенным возрастным изменениям соотношения центров и объектов регуляции. При старении изменяется центральный нервный контроль над деятельностью ряда внутренних органов. С возрастом устанавливается новый уровень взаимоотношений между центрами и периферией.

Выше подробно говорилось о роли гипоталамической области в регуляции внутренней среды, поддержании гомеостазиса организма. Раздражая разные участки гипоталамуса, физиологи наблюдали множество функциональных изменений на периферии - сдвиги артериального давления, ритма сердечной деятельности, дыхания, секреции и моторики желудочно-кишечного тракта, уровня сахара крови, энергетических процессов, содержания электролитов и т. д. Нарушение функций гипоталамической области приводит к многочисленным патологическим симптомам, расстройству деятельности различных систем организма. По мнению выдающегося клинициста Г. Ф. Ланга, с нарушением функции гипоталамуса связано развитие гипертонической болезни. В. Г. Баранов, В. М. Дильман считают, что сдвиги в этой области имеют первичное значение и в развитии климакса.

Данные о важнейшей роли гипоталамуса в регуляции внутреннего хозяйства организма, его гомеостазиса привели исследователей к предположению о значении возрастных изменений гипоталамической области в развитии старения организма. В этом направлении высказаны, пожалуй, самые противоречивые воззрения. Так, по мнению Гроена, с возрастом наступает угасание функции гипоталамуса, что приводит к множественным обменным и функциональным изменениям в стареющем организме. По мнению В. М. Дильмана, при старении развиваются повышение активности гипоталамуса и связанные с ним сдвиги в организме. В интересных исследованиях В. М. Дильмана основное внимание сосредоточено на климактерическом периоде.

В клинических исследованиях о функции гипоталамуса обычно судят по косвенным признакам. Рассуждения строятся так: при нарушении гипоталамической области возникают некоторые нарушения функций организма. Следовательно, если у человека наблюдаются подобные изменения функций, то, очевидно, это связано с нарушением гипоталамуса. Но аналогия еще не доказательство. Возможность серьезных изменений гемодинамики, функции желудочно-кишечного тракта, обмена веществ и т. д. при сдвигах в гипоталамической области не основание для категорических утверждений об обязательной их связи с нарушением гипоталамуса.

В условиях эксперимента на животных имеется возможность ввести электроды в различные ядра гипоталамуса и прямо определить их возбудимость, чувствительность, электрическую активность. Такие эксперименты были проведены. На крысах и кроликах разного возраста определялись сдвиги, наступающие в организме при электрической стимуляции, введении гормонов и медиаторов в различные структуры гипоталамической области. Оказалось, что возбудимость различных ядер мозга, в том числе и гипоталамуса, при их раздражении электрическим током изменяется неодинаково (рис. 20).

Рис. 20. Изменение артериального давления при раздражении различных структур мозга электрическим током а— взрослые животные, б — старые; 1 — сенсомоторная область коры, 3 — гиппокамп, 5, 6 — ядра ретикулярной формации, 4, 9 — ядра миндале- видного комплекса, 2, 8, 11— ядра гипоталамуса, 10 — грушевидная кора, 7 — каудальная часть дна IV желудочка.

В.В.Безруков показал, что повышение артериального давления возникает при раздражении области заднего гипоталамическо-го ядра у зрелых кроликов током 0,10-0,39 ма, у старых - 0,02-0,05 ма. При раздражении латерального преоптического и латерального гипоталамического полей взаимоотношения иные: у зрелых кроликов артериальное давление растет при стимуляции током 0,04-0,09 ма, у старых- 0,11-0,22 ма. В отдельные ядра гипоталамуса вводились адреналин и ацетилхолин. В этом случае чувствительность различных ядер тоже изменялась неодинаково.

Благодаря неравномерным изменениям возбудимости при старении развиваются существенные качественные изменения функции гипоталамуса. Таким образом, возрастные изменения в гипоталамусе не могут быть сведены только к угасанию или же повышению активности. Речь идет о сложной возрастной перестройке, новом взаимоотношении функций отдельных ядер гипоталамуса. Центральная регуляция внутренних органов становится менее подвижной, менее совершенной, ослабляются важнейшие механизмы мобилизации и приспособления вегетативных систем организма. Затяжной характер включения систем в новый уровень деятельности, сокращение возможной амплитуды изменения функций, возникновение срывов регуляторных механизмов - важный итог возрастных сдвигов в центральной нервной системе.

Центральная нервная система представляет собой сложнейшую биологическую организацию. Какова последовательность возрастных изменений в этом штабе жизненных процессов в организме? Можно утверждать, что они развиваются неравномерно. Опыты свидетельствуют о существенных изменениях в гипоталамусе, в лимбической системе.

Трудно точно описать последовательность изменения с возрастом отдельных структур центральной нервной системы. Однако уже и сейчас можно утверждать, что механизм изменения деятельности мозга в старости не простое выпадение одного звена, одной, пусть очень важной структуры, а сдвиги в регулировании, интеграции нервных процессов. В регуляции любой функции организма принимают участие сложные нейронные цепи. Изменения в каждом их звене могут суммироваться или же частично компенсироваться. Вместе с тем сейчас уже, известны изменения, существенно сказывающиеся на развитии возрастных сдвигов в организме - сдвиги в функции головного мозга, в корково-подкорковых взаимоотношениях, в ретикулярной формации, в гипоталамо-гипофизарных взаимоотношениях. Известно, что надежность, пластичность нервных центров высока. Их возрастные изменения не простое уменьшение количества нервных клеток, а сдвиги на субклеточном, молекулярном уровнях, качественно изменяющие деятельность нервных клеток.

Как уже указывалось, возбудимость одних нервных структур в старости растет, других - падает. Все это и приводит к тому, что в процессе старения в механизмах центральной регуляции развиваются не простые количественные изменения, а коренные качественные сдвиги, перераспределение внутрицентральных, центро-периферических взаимоотношений.

И все же есть основания, все более и более убеждающие в том, что существуют "запевалы" возрастных изменений в центральной нервной системе. На основе описанных выше опытов удалось уловить те скопления клеток в лимбической системе, в гипоталамусе, которые раньше других изменяются при старении организма. Сдвиги выявляются по особенностям реакции структур на электрическую стимуляцию, химические воздействия, по изменению их возбудимости. Конечно, последующие изменения в мозгу не прямое следствие начавшейся деградации в отдельных структурах. Центр старения не открыт. Его нет и быть не может. Однако первичные изменения в одних структурах не могут не повлиять на ход последующих событий в мозгу, во всем организме животного. Возрастные изменения в центральной нервной системе определяют сдвиги в фундаментальных, глубинных процессах регуляции клеточного метаболизма, определяют во многом ход и последовательность развития старения организма. Информация, осуществляемая по обратным связям, обеспечивает совершенство взаимоотношений между центром и объектом регуляции. Изменения деятельности органа - объекта регуляции - по обратным связям информируют центры регуляции о наступившем сдвиге. Уже говорилось о том, что важное звено обратной связи - рецепторы разделяются на разные группы в зависимости от того, какие воздействия они воспринимают: хеморецепторы воспринимают изменения химизма среды; механорецепторы- давление, растяжение; терморецепторы - сдвиги температуры и т. д.

В кибернетике принято разделение обратных связей на положительные и отрицательные в зависимости от того, как они влияют на конечный эффект. Положительные обратные связи возникают с хеморепепторов сосудов. Они информируют центры о сдвигах химизма, обмена веществ в тканях. В. В. Фролькисом и И. В. Щеголевой было изучено, как изменяется с возрастом чувствительность хеморецепторов сосудов к воздействию различных химических веществ. Оказалось, что чувствительность этих нервных окончаний к действию многих веществ - ацетилхолина, адреналина, углекислоты, молочной кислоты, лобелина, никотина и других веществ - с возрастом повышается. В опытах вводимые вещества не попадали в общий ток крови, а действовали только на сосудистую область с расположенными в ней хеморецепторами. У старых животных при этом возникали изменения кровообращения и дыхания при действии гораздо меньших концентраций веществ, чем у молодых животных. Так, например, хеморецепторы у старых животных раздражались при введении растворов: никотина 3,2 ±0,72 мкг/кг, сульфида натрия 0,25 ± ±0,015 мг/кг, ацетилхолина в концентрации 1 на 10 в минус 7 степени - 10 10 в минус 9; а у молодых соответственно при 6,5 ±1,3 мг/кг, 0,47 ± 0,031 мг/кг, 10 в минус 5 степени - 10 в минус 7.

Как уже указывалось, для хеморецепторов раздражителями являются не только вещества, вводимые в организм, но и изменения в обмене веществ. В опыте были испробованы углекислая и молочная кислоты, глюкоза, которые образуются в тканях в итоге различных обменных процессов. Оказалось, что в старости повышается чувствительность хеморецепторов и к этим продуктам текущего обмена веществ в тканях. Отсюда важный вывод: с возрастом повышается восприимчивость, говоря языком кибернетики, чувствительного устройства, реагирующего на изменения химизма тканей. Вместе с тем, если длительно или часто раздражать хеморецепторы у старых животных, возникающая реакция быстро угасает. У молодых же она стойко поддерживается на одном и том же уровне. Нервные окончания в старости легко раздражимы, но быстро истощаются. Истощаемость нервных приборов связана с возрастными изменениями течения в них энергетических процессов. Сдвиги в энергетике лимитируют функциональные возможности рецепторных приборов в старости.

Стенки кровеносных сосудов богаты механорецепторами, которые сигнализируют об изменении кровяного давления и мобилизуют механизмы, восстанавливающие давление, т. е. являются отрицательными обратными связями. Опыты показали, что в старости ослабляются рефлексы с механорецепторов сосудов. Ослабление этих рефлексов делает менее совершенной систему регулирования уровня артериального давления. Механорецепторы сосудов раздражаются при растяжении их стенки, поэтому в механизме ослабления рефлексов велика, очевидно, роль возрастного снижения эластичности сосудистой стенки. К таким же изменениям обратной информации сосудов приводит и атеросклероз.

Изменение рефлексов с механорецепторов - один из примеров обратных связей в системе нейрогуморальной регуляции организма. Обратные связи могут быть чисто гуморальной природы. Изменение содержания гормона по принципу обратной связи усиливает или ослабляет его выработку в соответствующих железах внутренней секреции. Так, например, уменьшение содержания тироксина, кортизона, половых гормонов стимулирует образование в гипофизе тиреотропного, адренокортикотропного и гонадотропного гормонов. Выделение этих гормонов активирует соответствующие железы, что способствует восстановлению определенной эндокринной ситуации в организме.

Стимулирующее влияние недостатка гормонов на деятельность желез - положительные обратные связи. Они усиливаются в старости, способствуя поддержанию гомеостазиса (постоянства внутренней среды) организма. Усиление положительных обратных связей осуществляется во многом благодаря повышению чувствительности нервных центров и самих желез внутренней секреции к действию гормонов. При старении развиваются и качественные изменения в характере обратных связей. Отрицательные обратные связи (нарастание количества гормона до определенных пределов) могут превращаться в положительные, стимулируя функцию эндокринных желез.

Каков же интимный механизм изменений в разных звеньях регуляции? Какие сдвиги на молекулярном ypoвне определяют изменившиеся в старости особенности реагирования клетки на различные факторы? Ответ следует искать в механизмах взаимодействия клеток друг с другом.

Известно, что нервные влияния осуществляются на ткани благодаря медиаторам. Наиболее изученные из них - ацетилхолин, выделяющийся в нервных окончаниях парасимпатических нервов, вегетативных ганглиев, двигательных нервов и т. д" и норадреналин - в окончаниях симпатических нервов. Кроме того, ацетилхолин, норадреналин выделяются в синапсах (места контактов) нервных клеток в центральной нервной системе.

Процесс синаптической передачи может быть схематически представлен следующим образом. В нервных окончаниях синтезируется медиатор, например ацетилхолин. Волна возбуждения и сопровождающийся сдвиг электрического потенциала - ток действия - приводят к выделению медиатора. Он переходит в синаптическую щель и реагирует со специальным белком - холинорецептором иннервируемой клетки. Это вызывает изменение конфигурации белка, перераспределение ионов калия и натрия, возникновение нового потенциала действия возбуждения. Таким образом, благодаря "ацетилхолиновому уколу" одна клетка вызывает возбуждение другой. Далее ацетилхолин гидролитически расщепляется специальным ферментом - холинэстеразой, и его действие на клетку прекращается. С возрастом возникают изменения в разных звеньях этого процесса.

У старых животных нарушается структура нервных окончаний. Морфологические исследования выявили в скелетных мышцах, ганглиях старых людей и животных многочисленные распавшиеся нервные волокна. Н. С. Верхратский показал, что с возрастом ослабляется синтез медиатора: он в меньших количествах образуется в нервных окончаниях. За одинаковый период количество ацетилхолина в предсердиях 10-12-месячных крыс увеличивалось на 40%, а у 26-30-месячных только на 13%. Это, бесспорно, приводит к ослаблению нервных влияний на ткань в старости. Вместе с тем в различных тканях активность холинэстеразы падает (рис. 21),

Рис. 21. Неравномерное снижение активности холинэстеразы в разных органах при старении организма 1 — щитовидная железа, 2 — семенники, 3 — предсердия, 4 — мозг, 5 — миокард, 6 — надпочечники, 7 — яичники, 8 — слюнная железа, 9 — скелетная мышца.

в связи с чем снижается интенсивность распада ацетилхолина. Вот почему меньшие количества этого вещества могут вызвать реакцию старой клетки, следовательно, растет ее чувствительность к гуморальным факторам. Таким образом, ослабление процессов распада медиатора может до некоторой степени компенсировать сдвиги, наступающие с возрастом в его синтезе, и тем самым способствовать поддержанию определенного уровня регуляции тканей.

Существенные изменения выявлены и в обмене других важных медиаторов нервной системы - норадреналина, серотонина. В старости происходит перераспределение активности различных путей превращения норадреналина. Интенсивность его распада в тканях снижается, хотя один из путей (с участием фермента моноаминоксидазы) с возрастом активируется; изменяется и количество медиатора, находящегося в свободном виде и в связи с белком.

Итак, снижение синтеза медиаторов приводит к ослаблению нервных влияний на ткани. Ослабление процессов распада медиаторов в тканях способствует повышению их чувствительности к химическим влияниям.

Следует обратить внимание на то, что речь идет об ослаблении нервных влияний на ткани, а не о снижении чувствительности к ним. Ведь нервные влияния реализуются при участии химических посредников, а чувствительность к ним с возрастом растет. Следовательно, возрастает и чувствительность к соответствующим нервным влияниям. Однако в связи с деструкцией нервных окончаний в старости, падением в них синтеза медиатора ослабляются нервные влияния на клетки. Можно предположить, что удовлетворительный уровень нервной регуляции до определенного возраста поддерживается благодаря развитию двух противоположных тенденций: с одной стороны, благодаря повышению чувствительности к медиаторам, с другой - ослаблению интенсивности распада и уменьшению образования их в нервных окончаниях. В осуществлении этой взаимосвязи между отдельными клетками важное значение имеют возрастные изменения в реагирующем белке - холино- или адренорецепторе. Ведь именно он, реагируя с медиатором, дает толчок всей цепи событий в клетке. Возрастные сдвиги в обновлении белков, в их биосинтезе сказываются на состоянии воспринимающих рецепторных структур клетки и изменяют ее реакции. Удалось показать три важные особенности изменения рецепторных белков клетки в старости: а) реакцию на меньшие количества медиатора, гормона, б) снижение реакционной возможности этих белков с возрастом, в) уменьшение количества адрено- и холинорецепторов в клетке. Этим во многом объясняется характер ответов стареющей клетки на информацию, приходящую к ней от соседних клеток: повышение чувствительности в условиях сокращения возможного диапазона реакций. Эти сдвиги могут быть связаны с изменениями активных групп белковой молекулы, в частности, с сульфгидрильными группами. Установлено, что длительное введение веществ, содержащих сульфгидрильные группы, может "омолаживать" реакции рецептивных белков клетки.

Повышение чувствительности и снижение реакционной способности к гуморальным факторам связано с особенностями их влияния на процессы, идущие на молекулярном уровне. Так, влияние адреналина на функцию клетки во многом связано с изменением активности фермента фосфорилазы, течением гликолиза и гликогенолиза. При введении малых доз гормона эти стороны обмена резче изменяются в сердце старых крыс, при введении больших доз - у взрослых. Следовательно, подобные особенности молекулярных сдвигов и определяют характер изменения функции миокарда под влиянием адреналина в старости. Важнейшей точкой приложения действия тироксина является окислительное фосфорилирование - основной источник энергетических потенциалов. По данным Н. В. Вержиковской у старых животных меньшие дозы гормона разобщают процессы окисления и фосфорилирования. Молекулярные сдвиги делают понятными особенности влияния гормона на организм в старости.

Важное значение в механизме возрастных изменений чувствительности клеток к гуморальным регуляторным факторам - гормонам и медиаторам - имеет снижение их содержания в реагирующих системах. Чем меньше исходное содержание гормонов и медиаторов, тем выраженнее становится реакция клеток на поступление этих веществ. Опыты показали, что в старости падает содержание катехоламинов и ацетилхолина в тканях. В связи со снижением функций некоторых желез внутренней секреции падает и содержание некоторых гормонов. Все это, бесспорно, способствует возникновению реакций клеток в старости на меньшие количества физиологических регуляторов. Вместе с тем повышенная чувствительность не может быть сведена только к этому механизму; она сохраняется в старости и при выравнивании содержания веществ в тканях. Доказательством может служить удаление той или иной железы внутренней секреции у взрослых и старых животных, в результате которого ликвидируются возрастные различия в содержании соответствующих гормонов. Однако в таких случаях у старых животных сохраняется повышенная чувствительность к гуморальным факторам. Определение пороговых доз половых гормонов (фолликулина, эстрадиолпропионата), вызывающих течку у крыс разного возраста, показало, что и после кастрации у старых крыс сохраняется повышенная чувствительность к действию гормонов, хотя возрастные различия в их содержании были устранены.

У старых животных повышается чувствительность тканей к инсулину, хотя содержание свободного инсулина в крови старых животных растет. Следовательно, изменение исходного содержания гормонов и медиаторов в тканях - только один из механизмов сложного явления роста чувствительности тканей. Анализ сущности изменения чувствительности убеждает, что механизм явления неодинаков в разных тканях, при действии разных веществ.

На этапе прямой связи (центр регуляции - объект регуляции) отмечается ослабление нервных влияний и повышение чувствительности к химическим воздействиям. В теории управления широко применяется термин "надежность" регуляции. Существование дублирования при действии на ткань нервных и химических влияний способствует поддержанию определенного уровня регуляции. На этапе обратной связи (объект регуляции - центр регуляции) в старости нарастает чувствительность хеморецепторов. Повышение чувствительности на этапе обратной связи будет способствовать усиленной сигнализации о сдвигах химизма в тканях и тем самым увеличивать объем влияний, идущих по прямым связям. Иными словами, ослабление в старости нервных влияний на этапе прямой связи может компенсироваться на этапе обратных влияний. В результате неравномерного сдвига уровень регуляции сохранится за счет изменения типа реакции.

Очень важно подчеркнуть следующее положение - нейрогуморальные механизмы благодаря совершенной регуляции обмена и функции обеспечивают высокий уровень приспособления тканей, противодействуют возрастной деградации, угасанию жизненных процессов в организме. Вместе с тем, когда возраст затрагивает разные звенья регуляции, в первую очередь центральную нервную систему, изменения нейрогуморальной регуляции становятся ведущим фактором в механизме старения. Подобный подход уничтожает существующее до настоящего времени объяснение роли возрастных изменений нервной и эндокринной систем в механизмах старения.

Центральная нервная система, нейрогуморальные влияния осуществляют высший уровень регуляции жизненных процессов в клетке, тканях, обеспечивают гармоническое их объединение в систему целостного организма. Вместе с тем общий принцип биологической организации, взаимосвязи отдельных звеньев, принцип регулирования отражает течение биологических процессов на разном уровне живого. Вот почему положение: старение - результат неравномерных изменений регулирования - характеризует механизмы этого процесса и на системном, клеточном, молекулярном уровнях. Конкретное структурное, обменное и функциональное выражение отдельных звеньев регулируемых систем резко отличается друг от друга, однако общие закономерности могут сохраняться. Показанные здесь возрастные изменения в разных звеньях саморегуляции - в центрах и объектах регуляции, на этапе прямых и обратных связей - позволяют объяснить конкретные сдвиги, происходящие на разных уровнях жизнедеятельности организма. Попробуем доказать приемлемость теории, согласно которой старение - результат неравномерных изменений регулирования, на примере возрастной эволюции на системном (эндокринная и сердечно-сосудистая системы), клеточном (взаимоотношения органоидов клетки, ее мембранный потенциал) и молекулярном (обеспечение клетки энергией) уровнях.

Сведения о взаимосвязи отдельных желез внутренней секреции накапливались десятилетиями. Советскому ученому М. М. Завадовскому принадлежит заслуга выдвижения концепции о саморегуляции внутри эндокринной системы (принцип плюс - минус взаимодействие). М. М. Завадовский считал, что если один орган стимулирует второй, то второй тормозит первый, и наоборот. Иными словами, здесь прямая и обратная связи имеют противоположные знаки: плюс - минус, минус - плюс. Подобная взаимосвязь складывается между отдельными железами внутренней секреции, между железами и тканями.

Приведем примеры. Адренокортикотропный гормон гипофиза - АКТТ - стимулирует кору надпочечников (+), а гормоны коры надпочечников тормозят выработку АКТГ (-). Тиреотропный гормон гипофиза - ТТГ стимулирует щитовидную железу, а ее гормоны угнетают гипофиз. Концепция М. М. Завадовского сейчас в отдельных своих положениях критикуется - автор не оценил в должной мере роль нервных центров, упростил связи желез друг с другом. Однако рациональное зерно воззрений М. М. Завадовского прогрессивно, оно верно отражает саморегуляцию эндокринной системы. При старении возникают изменения во всех звеньях этой системы: нервные центры - -гипофиз-другие железы-ткани--обратные связи. На рис. 22

Рис. 22. Возрастные особенности регуляции эндокринной системы 1 — ослабление внутрицентральных связей; повышение чувствительности к гуморальным факторам; 2 — изменение влияния гипоталамуса на гипофиз; 3 — снижение секреторной активности; повышение чувствительности и снижение реакционной способности к некоторым гормонам других желез; 4 — повышение чувствительности и снижение реакционной способности к некоторым гормонам, 5 — усиление положительных обратных связей.

представлены данные об изменениях, наступающих в разных звеньях регулирования эндокринной системы. Первое звено: изменения внутрицентральных связей. Здесь уже были приведены данные об ослаблении в старости субординационных влияний высших отделов центральной нервной системы на низшие. Эти изменения внутрицентральных связей сказываются на осуществлении центрального контроля за деятельностью эндокринных желез. Второе звено: соотношение между центральной нервной и эндокринной системами, гипоталамо-гипофизарные связи. Регуляторные влияния гипоталамуса определяют функциональную активность различных клеточных отделов гипофиза, который держит под своим контролем большую группу желез внутренней секреции. В старости ослабевает нейросекреторная деятельность ядер гипоталамуса, но сдвиги развиваются неравномерно. При рефлекторных влияниях нейросекреция ядер переднего гипоталамуса у старых животных резко ослаблена. Однако при гуморальных воздействиях (адреналин) сдвиги резче выражены у старых животных. Итак, уже в центральном коммутаторе нейроэндокринных связей - в гипоталамо-гипофизарных взаимоотношениях в старости развиваются серьезнейшие изменения.

Третье звено: повышение чувствительности, падение реакционной способности одних желез внутренней секреции в ответ на действие гормонов других желез. У старых животных меньшие дозы адреналина, кортизона изменяют функцию щитовидной железы, меньшие дозы адрено-кортикотропного гормона активируют кору надпочечников и т. д.

Четвертое звено: неравномерное ослабление функции различных желез внутренней секреции. Пожалуй, это наиболее разработанный раздел возрастной эндокринологии. Функция одних желез (вилочковая) угасает в раннем детстве, других (например, половых) - в климактерическом периоде, третьих (некоторых секреторных клеток гипофиза) - сохраняется и в глубокой старости.

Пятое звено: повышение чувствительности, падение реакционной способности тканей к гормонам. Это было доказано на примере действия адреналина, тироксина, кортизона, инсулина, половых гормонов, вазопрессина и других гормонов на обмен и функцию тканей.

При старении могут изменяться свойства гормонов и соотношения фракций гормональных веществ. Так, по В. М. Дильману, с возрастом изменяется характер гормонов, вырабатываемых яичниками. С. В. Богуш, Л. Н. Богоцкая и В. В. Фролькис установили, что при старении растет содержание различных форм инсулина в крови. Если у молодых людей количество свободного инсулина составляет - 2,35 ±0,56, а связанного с белком - 2,54 ± ±0,87, то у 60-70 летних оно равно 4,93 ±0,61 и 3,99± ±0,46. Вместе с тем изменяются и свойства инсулина, его активность в значительной мере подавлена. Вот почему у старых людей, несмотря на большое количество инсулина, отмечается склонность к диабету.

И наконец, шестое звено: положительные и отрицательные обратные связи. Снижение содержания гормонов в старости приводит к усилению положительных обратных связей. В старости растет чувствительность мозга к действию гормонов. Это способствует новому уровню восприятия обратных связей в стареющем организме. При старении повышается чувствительность тканей к гормонам. Это было показано на примере действия адреналина, тироксина, кортизона, инсулина, половых и других гормонов на обмен и функцию тканей. При старении могут изменяться свойства образуемых гормонов и это будет способствовать росту чувствительности к гормональным веществам, вводимым извне.

Если суммировать все сказанное, то возрастные изменения эндокринной системы можно представить себе следующим образом. Ослабление субординационных влияний в нервных центрах, изменение гипоталамо-гипофизарных связей, падение функциональной активности желез внутренней секреции, снижение реакционной способности ведут к ограничению адаптационных возможностей эндокринной системы. Повышение чувствительности центров, тканей и самих желез к действию гормонов, изменение положительных обратных связей - важные приспособительные механизмы, способствующие поддержанию функции всей системы в старости.

Неравномерными изменениями в разных звеньях регулирования кровообращения можно объяснить и возрастные сдвиги в сердечно-сосудистой системе. Данные, полученные при изучении этих вопросов, представлены на рис. 23.

Рис. 23. Возрастные особенности регулирования деятельности сердечно-сосудистой системы 1 — снижение лабильности, изменение внутрицентральных связей, ослабление центрального нервного контроля над периферией, повышение чувствительности к гуморальным