2015-05-05
1077
Структурная формула N·=О
По своей химической природе оксид азота относится к двухатомным нейтральным молекулам (свободнорадикальный газ). Малые размеры и отсутствие заряда обеспечивает этой неполярной молекуле высокую проницаемость через мембраны клеток и субклеточных структур. Молекулы NO имеют неспаренный электрон на внешней p- орбитали. Они легко диффундируют в биологических средах и являются достаточно долгоживущими: среднее время жизни в биологических тканях – 5,6 с (время полужизни Т1/2 в почечной ткани крыс – 6,4с, в миокарде – 0,1с, в физиологическом растворе – от 6 до 30с, а в воде, из которой удален кислород, NO сохраняется в течение суток). Наличие одного электрона с неспаренным спином придает молекуле NO высокую реакционную способность. Взаимодействуя с другими свободными радикалами, молекула NO может образовывать ковалентные связи.
Известно, что NO образует стабильные комплексы с гемоглобином, сывороточным альбумином, а также с негемовыми железосерными белками. Свободнорадикальная природа позволяет оксиду азота как активировать цепные свободнорадикальные реакции, так и ингибировать их. Кроме того, оксид азота способен вступать в окислительно-восстановительные превращения, образуя многочисленные азотсодержащие соединения, в которых валентность атома азота может изменяться от –3 до +6.
Оксид азота обладает широким спектром биологического действия. Его рассматривают в качестве одного из мессенджеров внутри- и межклеточной сигнализации в центральной и периферической нервной системах. NO вызывает расслабление гладкой мускулатуры стенок сосудов, регулирует работу органов дыхания, желудочно-кишечного тракта. Он проявляет и цитотоксическую (цитостатическую) функцию как один из основных компонентов клеточного иммунитета.
Оксид азота участвует в процессе апоптоза, что связано с токсическим воздействием избытка NO на клетки. Эндогенный оксид азота – важный компонент кальциевого гомеостаза в клетках и соответственно активности Ca2+- зависимых протеинкиназ.
Решающую роль обнаружения NO в клетках и тканях различных животных и микроорганизмов сыграл метод ЭПР. Это связано с тем, что оксид азота содержит неспаренный электрон и обладает парамагнитными свойствами. NO – короткоживущий радикал, который обладает высокой реакционной способностью, и поэтому концентрация оксида азота в клетке очень мала. Сигнал ЭПР, обусловленный радикалом NO, был открыт в нашей стране А.Ф. Ваниным и Р.М. Налбандяном (1963) в лаборатории Л.А. Блюменфельда.
Оксид азота непрерывно образуется в организме человека и животных. NO образуется клетками стенок кровеносных сосудов (эндотелия), фагоцитами, нервными и многими другими клетками. Синтез NO в них происходит при ферментативном окислении L- аргинина. Основной фермент биосинтеза оксида азота – NO- синтаза. NO-синтазы – это семейство цитохром Р-450 – подобных гемопротеинов. Для функционирования этих ферментов необходим целый ряд кофакторов: тиолсвязывающий гем, FAD, FMN, тетрагидробиоптерин. Молекулы NO- синтаз содержат домены с редуктазной и оксигеназной активностью. По характеру индукции и действия данные ферменты разделяются на два вида: конститутивные и индуцибельные. Первые ферменты постоянно присутствуют в клетках, вторые могут быть индуцированы под действием ряда факторов. Увеличение внутриклеточной концентрации Са2+ приводит к активации фермента, так как кальций является одним из его кофакторов.
Основное разрушение NO происходит путем его окисления кислородом до NO2- и NO3-.
В присутствии соединений, содержащих SH-группы, их NO образуется выделяемый эндотелием так называемый «фактор расслабления». Он играет ключевую роль в регуляции тонуса сосудов и кровяного давления: его недостаток приводит к гипертонии, избыток – к гипотонии. NO выделяется также клетками – фагоцитами и вместе с супероксидными радикалами используется для борьбы с микробами (преимущественно грибковой природы). Полагают, что цитотоксическое действие NO обусловлено его реакцией с супероксидом:
N·=О + О·=О- ® О= N-О-ОН (пероксинитрит)
Пероксинитрит, образующийся в этой реакции, может разлагаться с образованием ·ОН:
О= N-О-ОН ® О=N-O· + OH· (радикал гидроксила).
Образование пероксинитрита и радикала гидроксила приводит к повреждению клеток. Хорошо, если повреждающее действие системы (NO· + супероксид) направлено на болезнетворные микроорганизмы. Плохо, если оно направлено на свои собственные клетки и ткани. Поэтому, в тех участках кровяного русла, где выделяется NO· (как необходимый регулятор кровяного давления), не должно быть супероксидных радикалов. Для этого, в частности, в этих клетках синтезируется фермент СОД, который удаляет супероксид.
