Макролиды

Антибиотики этой группы в основе своей молекулы содержат макроциклическое лактонное кальцо, связанное с различными сахарами.

Макролиды действуют на 50S субъединиц микросом бактерий и нарушают транслокацию – конечный этап синтеза белков на рибосомах бактерий. Связано это с угнетением фермента пептидтранслоказы.

Они хорошо проникают в клетки организма, зараженные бактериями. Действуют на кокки, гемофильную палочку, палочки дифтерии и сибирской язвы, бледную трепонему, H.pylori. Эффективны в отношении ряда внутриклеточных (облигатных) возбудителей инфекций (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, легионеллы. Применяются макролиды при инфекциях ЛОР-органов, дыхательных и мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.

На большую часть чувствительных микроорганизмов макролиды действуют бактериостатически; В высоких концентрациях оказывают бактерицидное действие на пневмококков, возбудителей коклюша и дифтерии.

По спектру антимикробного действия напоминают бензилпенициллин(препараты активны в основном в отношении грамположительных микроорганизмов). Используются в качестве антибиотиков резерва при непереносимости пенициллинов особенно при инфекциях вызванных стрептококками, пневмококками и клостридиями. В отличие от пенициллинов макролиды активны в отношении внутриклеточных микроорганизмов – хламидий, риккетсий. Особенно показаны при микоплазменной пневмонии и болезни легионеров. Макролиды (кларитромицин и др.) используют для эрадикации Helicobacter pylori при язве желудка и двенадцатиперстной кишки. Макролиды малотоксичны, но к ним быстро развивается резистентность. Развитие резистентности к макролидам связано с изменениями структуры рецепторов на 50S субединицахбактериальных рибосом, что нарушает связывание антибиотика с рибосомами бактериальных клеток.

В отличие от бета-лактамных антибиотиков для макролидов характерен длительный постантибиотический эффект как в отношении грамположительных, так и чувствительных грамотрицательных микроорганизмов.

Олететрина фосфат выпускают в сочетании с тетрациклином (олететрин) и с тетрациклина гидрохлоридом (сигмамицин, тетраолеан).

Азитромицин по основным своствам сходен с макролидами. Для азитромицина характерно накопление в высоких концентрациях в клетках – он может превышать концентрации в плазме крови в 10 – 100 раз. Азалиды (азитромицин) как и макролиды эффективны в отношении облигатных внутриклеточных микроорганизмов – хламидий, микоплазм и легионелл, которые могут быть возбудителями так называемых «атипичных» пневмоний.

Побочное действие макролидов проявляется, в основном, аллергическими реакциями и диспептическими расстройствами.

Таблица 1.1. Клинически значимые природные и полусинтетические макролиды.

Природные макролиды Полусинтетические макролиды Эритромицин Рокситромицин Олеандомицин Кларитромицин Спирамицин Флуритромицин Джозамицин Азитромицин* Мидекамицин Диритромицин Рокситамицин

*Азитромицин в связи с значительным отличием его от остальных макролидов как по химической структуре, так и по свойствам некоторые авторы выделяют в отдельную группу – азалидов

Тетрациклины – антибиотики широкого спектра действия. Нарушают синтез белков. Действуют на 30S субединици рибосом бактерий. Биосинтетическим путем получают тетрациклин, окситетрациклина дигидрат, демеклоциклин. К числу полусинтетических тетрациклинов относятся метациклина гидрохлорид (рондомицин), доксициклина гидрохлорид (вибромицин) миноциклин и др.

Общие свойства тетрациклинов:

1) способность ингибировать синтез микробных белков на уровне рибосом, тетрациклины наиболее активны в отношении размножающихся микроорганизмов;

2) бактериостатический тип действия;

3) широкий спектр противомикробного действия;

4) высокая активность в отношении внутриклеточных микроорганизмов (хламидии, легионеллы, микоплазмы, риккетсии)

5) большая липофильность, хорошая всасываемость из желудочно-кишечного тракта, способность проникать через биологические барьеры и накапливаться в тканях;

6) способность связывать в хелатные комплексы двухвалентные ионы – железа, кальция, магния, цинка и др.

Тетрациклины (чаще всего доксициклин) препараты выбора при сыпном тифе, бруцеллезе (совместно с гентамицином или рифампицином), холере, хламидиозе легких и мочеполовой системы, инфекциях, вызванных микоплазмой или уреаплазмой. Эффективны в отношении кокков, гемофильной палочки, клебсиелл, легионелл, боррелий, бледной трепонемы, кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, палочек чумы, туляремии, сибирской язвы. Тетрациклины используют также для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. В глазной практике при конъюнктивите, кератите, блефарите используют глазную мазь с тетрациклином. По влиянию на грамположительные микроорганизмы тетрациклины уступают пенициллинам. Не действуют на синегнойную палочку, бактероиды, протей, патогенные грибы и истинные вирусы.

Возможные побочные эффекты: тошнота, рвота, глоссит, диарея, кандидамикоз, энтероколит, гепатотоксическое действие и общее катаболическое действие, анемия, нейтропения, кожные высыпания, аллергические реакции, фотосенсибилизация., Тетрациклины депонируются в костной ткани, в том числе в ткани зубов, и образуют трудно растворимые комплексы с кальцием, в связи с чем нарушается образование скелета, происходит окрашивание и повреждение зубов. По этой причине тетрациклины не следует назначать детям до 12 лет и беременным. Характерными побочным эффектами тетрациклинов являются дисбактериоз и суперинфекция с возникновением орального и других видов кандидамикоза. Тетрациклины противопоказаны при беременности, при кормлении грудью, тяжелой патологии печени и почек.

Таблица 1.2. Особенности действия некоторых наиболее употребляемых

тетрациклинов*.

Тетрациклин Окситетрациклин Доксициклин Миноциклин

Стабильность Менее Менее Более Более

Всасывание 77% 58% Более 90% Более 90%

Связывание с бел- ками плазмы крови 65% 35% 90% 76% Выделение с мочой 60% 70% 42% 6% Уровень CSF + + + + +++ «Период полужизни» в ч. 8 9 18 16 Влияние на костную ткань +++ +++ ++ + Сопостовление влияния препаратов на рост S. aureus in vitro 100 80 110 200#

#Активен в отношении микроорганизмов резистентных к другим тетрациклинам.

*Из: A.M.A. Drug Evalation, 6^th Ed., 1986.

Левомицетин (хлорамфеникол) – антибиотик широкого спектра действия. Механизм действия – подавляет включение аминокислот в полипептиды, нарушая синтез белка. На большинство чувствительных микроорганизмов действует бактериостатически. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо. К нему чувствительны грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы, в том числе семейство кишечных бактерий, палочки инфлюенции, риккетсии, хламидии, возбудители бруцеллеза, туляремии, крупные вирусы, бактероиды. Высокоэффективен (действует бактерицидно) в отношении гемофильной палочки, менингококков), применяется при менингитах, вызванных этими микроорганизмами, является препаратом резерва при брюшном тифе, риккетсиозах, холере, чуме, туляремии, бруцеллезе, хламидиозе. Не действует на синегнойную палочку. Препарат назначается внутрь; в тяжелых случаях вводят внутривенно. При инфекционных заболеваниях глаз (конъюнктивит, блефорит, кератит) применяется в виде глазных капель или мази.

Левомицетин - один из наиболее токсичных антибиотиков, угнетает кроветворение, возможны лейкопения агранулоцитоз, в тяжелых случаях апластическая анемия, нередко со смертельным исходом; другие побочные эффекты: стоматит, глоссит, тошнота, рвота, диарея, сыпи, неврит зрительного нерва, энцефалопатия, противопоказан новорожденным детям, может вызывать у них тяжелую интоксикацию с сердечно-сосудистым коллапсом, рвоту, диарею, вздутие живота, гипотермию, сосудистый коллапс, нерегулярное дыхание, пепельно-серый цвет кожи («синдром серого ребенка»), смертность – 40%. Возможны дисбактериоз, суперинфекция, например, кандидамикоз, инфекция стафилококками. Левомицетин ингибирует синтез микросомальных ферментов и может усиливать действие лекарственных веществ, в метаболизме которых участвуют эти ферменты.

Аминогликозиды – антибиотики широкого спектра действия с преимущественным влиянием на грамотрицательную микрофлору. Действуют на 30S субъединицы рибосом бактерий и нарушают начальные этапы синтеза белка, кроме того нарушают проницаемость цитоплазматической мембраны бактерий. Обладают бактерицидным действием.

Выделяют три поколения аминогликозидов:

I поколение – стрептомицин, канамицин, неомицин;

II поколение – гентамицин, тобрамицин;

III поколение – амикацин, нетилмицин.

Все аминогликозиды близки по своим свойствам и различаются, главным образом, по активности, спектру действия, выраженности побочных эффектов и устойчивости микроорганизмов.

Аминогликозиды обладают сходными фармакокинетическими свойствами – они практически не всасываются из желудочно-кишечного тракта (полярные соединения) и поэтому их вводят в организм парентерально, плохо проходят через гистогематические барьеры, практически не метаболизируются и выводятся почкам в неизмененном виде, создавая в моче высокие концентрации.

К общим свойствам аминогликозидов относятся также их способность потенцировать антибактериальное действие пенициллинов и цефалоспоринов, высокая токсичность для человека, которая выражается в специфическом поражении почек (нефротоксическое действие), слухового и вестибулярного аппарата (ототоксическое действие), угнетении нервно-мышечной передачи, проявляющемся ослаблением дыхания.

Спектр действия аминогликозидов включает многие грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы: стафилококки, стрептококки, пневмококки, кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, протей, энтеробактерии, синегнойную палочку. Аминогликозиды I поколения оказывают угнетающее влияние на микобактерии туберкулеза, возбудителей туляремии и чумы.

К аминогликозидам не чувствительны анаэробы, спирохеты и простейшие.

Применяются аминогликозиды при инфекциях различной локализации, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, при синегнойной инфекции, а также при туберкулезе, чуме, туляремии, бруцеллезе.

Таблица 1.3. Сравнительная фармакологическая характеристика аминогликозидов.

Поко- ление	Препараты	Особенности
Ш	Стрептомицин, Канамицин Неомицин, Мономицин Гентамицин Тобрамицин Амикацин	Используются в качестве противотуберкулезных средств Назначаются только внутрь (высокая токсичность) при кишечных инфекциях Один из наиболее активных препаратов из группы аминогликозидов. Высокоактивен в отношении синегнойной палочки. Эффективен также в отношении стафилококков, кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, клебсиелл, протея, бруцелл и т.д. Сходен по свойствам и применению с гентамицином Сходен по спектру действия с гентамицином и тобрамицином, отличается эффективностью в отношении бактерий, устойчивых к аминогликозидам второго поколения.

При парентеральном применении аминогликозидов необходим систематический контроль за функцией почек, состоянием вестибулярной системы, Аминогликозиды противопоказаны при заболеваниях почек и слухового нерва, миастении, беременности. К аминогликозидам при их длительном применении может развиваться резистентность микроорганизмов, например, у микобактерий туберкулеза к стрептомицину.

Таблица 1.4. Основные механизмы развития устойчивости бактерий