Токсикокинетика

Кинетика веществ – это преодоление ими биологических барьеров и распределение в организме между структурами. Токсикокинетика изучает количественные и качественные характеристики: - поглощение организмом (резорбция) потенциально токсических веществ, - распределение веществ в тканях, их биотрансформаця и - выведение (элиминация) веществ и их метаболитов из организма. Токсикокинетика отвечает каким образом доза и способ воздействия вещества на организм влияют на развитие токсического процесса.

С позиций токсикокинетики организм – сложная система, состоящая из большого числа отделов (кровь, ткани, внутриклеточное содержимое) с различными свойствами и отделенных друг от друга биологическими барьерами (внутриклеточными, гистогематические, кожа, слизистые оболочки).

Конкретные характеристики токсикокинетики зависят от:

1/свойств вещества и 2/структурно-функциональных особенностей организма.

1/ Важнейшие характеристики вещества:

-коэффициент распределения в системе масло/вода – определяет способность накапливаться жирорастворимых - в липидах, водорастворимых –в воде;

-размер молекулы – влияет на способность проникать через поры биомембран и барьеров;

-константа диссоциации – определяет соотношение молекул в ионизированной и неионизированной форме, так как диссоциировавшие молекулы (ионы) не проникают через липидные барьеры;

-химические свойства – определяют сродство токсиканта к химическим элементам клеток, тканей и органов.

2/ Свойства организма:

а) соотношение воды и жира (богатые жиром – мозг, биомембраны, жировая ткань, бедные –мышечная ткань), наличие активно связывающих токсикант молекул (костная ткань активно связывает не только Са, но и свиней, и стронций), свойства биологических барьеров –их толщина, наличие и размеры пор, -наличие механизмов активного транспорта химических веществ.

Растворение – процесс накопления вещества в жидкой фазе. Р астворимость – максимальное количество вещества, способное накапливаться в данном объеме растворителя при определенных температуре и давлении. Основными растворителями организма являются вода и липиды. Растворимость определяется физическим и химическим сродством молекул растворителя и растворяемого вещества. Конвекция - быстрый обмен веществами между внешней и внутренней средой. Без нее жизнь невозможна. В кровотоке происходит механическое перемешивание веществ и распределение по всему организму.

Все этапы токсикокинетики связаны с проникновением ядов через биологические мембраны.

Выделяют типы транспорта веществ: 1/ диффузия, 2/осмос, 3/фильтрация.

1/ Диффузия. На пути вещества, диффундирующего в организме, постоянно встречаются барьеры – эпителиальные, клеточные, ядерные, митохондриальные мембраны и т.д. Биомембраны представляют собой двойной слой молекул липидов, в который встроены молекулы белков (они определяют тип мембраны и проницаемость для химических веществ, так как формируют и мембранные поры). Диффузия растворенных газов. Благодаря малым размерам молекул, газы диффундируют с относительно высокой скоростью. Они хорошо проникают из окружающей среды в кровь, а затем из крови в ткани. Это касается не только веществ, участвующих в процессе дыхания (О₂, СО₂) но и для подавляющего большинства газообразных токсикантов.

2/ Осмос – перемещение растворителя через мембрану, непроницаемую для растворенного вещества, в сторону более высокой концентрации последнего.

3/Фильтрация –просачивание жидкости с растворенными в ней молекулами веществ под действием механической силы через пористые мембраны, задерживающие грубодисперсные частицы. На принципе фильтрации работают почки, через которые выделяется подавляющее большинство ксенобиотиков.

Резорбция – процесс проникновения вещества из окружающей среды в лимфо- и кровоток ®системное действие. Некоторые вещества оказывают действие на месте попадания, главным образом на барьерные ткани –кожу, слизистые оболочки не проникая в кровоток (нет резорбции) –местное действие. Вещества могут проникать в организм через кожу (чрезкожно), дыхательные пути (ингаляционно), ЖКТ (перорально).

Кожа состоит из нескольких слоев, интерес представляет поверхностный роговой слой, препятствующий резорбции многих чужеродных

веществ, повреждение эпидермиса приводит к усилению резорбции, влажная кожа лучше всасывает химические вещества, чем сухая.

Слизистые оболочки осуществляют обмен веществ между организмом и внешней средой, поэтому лишены, как кожа рогового слоя и жировой пленки. Вот почему многие вещества достаточно легко проникают через них.

Распределение ксенобиотиков в организме. После резорбции в кровь вещество распределяется по всем органам и тканям. По большей части вещества распределяются в организме неравномерно, неодинаково и время их пребывания в отдельных органах и тканях. Некоторые избирательно накапливаются в определенном органе. На процесс перехода токсиканта из крови в ткани влияют структурные и функциональные особенности органов (свойства стенок, интенсивность кровоснабжения, свойства клеток, формирующих орган, степень сродства тканей к токсиканту).

Депонирование – особый вид распределения ксенобиотиков, при котором они накапливаются и длительно сохраняются (несколько суток-лет) в определенном органе или ткани. В основном депонирование происходит в результате образования ковалентных связей токсиканта с биомолекулами (иприты взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами, металлы- с белками, мышьяк –с кератином, накапливаясь в ногтях и волосах, свинец- в костях). Накопление лиофильных веществ в жировой ткани происходит при хроническом воздействии ПАУ, ДДТ и др.

Метаболизм. Многие ксенобиотики, попав в организм, подвергаются биотрансформациии и выделяются из него в виде метаболитов. В основе биотрансформации лежат изменения молекул ферментами (энзимами) в форму, удобную для выведения.

Следствием химической модификации ксенобиотика может быть:

1/ослабление токсичности - продукты метаболизма менее токсичны, чем исходное вещество (метаболизм цианидов) Утрата токсичности в результате биотрансформации называется метаболическая детоксикация.

2/Усиление токсичности – появление более токсичных веществ, чем исходное (из фторэтанола образуется фторуксусная кислота).

3/изменение характера токсического действия – образуются вещества, с иным действием на организм, чем исходное (спирты вызывают опьянение, наркоз, а после их биопревращения образуются альдегиды и щавелевая кислота, способные повреждать почки).

4/запуск токсического действия –процесс метаболизма является пусковым звеном интоксикации (в ходе биологического окисления ПАУ образуются вещества с канцерогенным действием).

Процесс образования токсических продуктов метаболизма называется токсификацией, а продукты – токсичными метаболитами. Часто это нестабильные продукты, подвергающиеся дальнейшим превращениям – реактивные метаболиты, которые вызывают повреждения на молекулярном уровне. Биоактивация не всегда сопровождается повреждением клеток, т.к. одновременно протекают процессы детоксикации и репарации (восстановления).

Основным местом метаболизма ксенобиотиков является печень за счет разнообразия и высокой активности здесь энзимов. Все в-ва, поступающие через ЖКТ сначала проходят печень, прежде чем поступить в кровь. Огромная площадь контакта между кровью и поверхностью ее клеток обеспечивает высокую эффективность печеночной элиминации на клеточном уровне. Основная часть энзимов, локализована внутри клетки в микросомах, поэтому называется микросомальными, другие локализуются в жидкостях (плазме крови – эстеразы обеспечивающие гидролиз вещества). Кроме того, в метаболизме веществ участвуют ферменты кишечной флоры, которые осуществляют расщепление конъюгатов или восстановление некоторых химических веществ.

Экскреция (выделение) ксенобиотиков.

Биологические эффекты действия химических веществ ограничены во времени. Это связано с их выведением из организма. Элиминация –процесс, приводящий к снижению концентрации вещества в крови, органах и тканях. Она осуществляется путем:

1. экскреции – выведения вещества в окружающую среду

и 2. биотрансформации. Она сопровождается либо усилением, либо утратой веществом биоактивности. Если токсичность метаболита ниже токсичности исходного вещества говорят о детоксикации, в обратном случае –

о токсификации.

При выделении веществ в окружающую среду организм использует те же механизмы, что и для резорбции. Поэтому общие закономерности однотипны. Однако, ведущим процессом экскреции является фильтрация через биологические барьеры. Местом фильтрации (основным органов выделения) являются почки. Другие органы выделения –легкие, печень, меньше - кишечник и кожа.

Количественные характеристики токсикокинетики.

1. Скорость элиминации. 2. Объем распределения 3. Клиренс –условный объем крови который полностью освобождается от вещества в единицу времени. 4. Биодоступность.