В ноябре 1999 года назначен заместителем руководителя аппарата Правительства Российской Федерации Дмитрия Николаевича Козака, на работу в Москву его пригласил ставший Председателем Правительства Российской Федерации Владимир Путин.
В 1999—2000 годах, после ухода Б. Н. Ельцина — заместитель руководителя администрации Президента Российской Федерации; возглавлял предвыборный штаб В. В. Путина в принадлежавшем ранее А. Смоленскому «Александр-хаус», где тогда находился центр стратегических исследований Германа Грефа; в июне 2000 года после победы Владимира Путина на президентских выборах Медведев занимает пост первого заместителя руководителя Администрации Президента. По утверждениям политического эксперта Станислава Белковского, Александр Волошин иРоман Абрамович в тот момент сами предложили кандидатуру Медведева. После ухода Волошина Медведев занял его место.
В 2000—2001 годах — председатель Совета директоров ОАО «Газпром», в 2001 — заместитель председателя Совета директоров ОАО «Газпром», с июня2002 по май 2008 года — председатель Совета директоров ОАО «Газпром».
С октября 2003 года по ноябрь 2005 года — руководитель Администрации Президента России. 12 ноября 2003 года Медведев был назначен членом Совета безопасности Российской Федерации. В апреле 2004 года он получил статус постоянного члена Совета Безопасности России.
С 21 октября 2005 года по 10 июля 2008 года — первый заместитель председателя Совета при президенте России по реализации приоритетных национальных проектов и демографической политике, фактически начал курировать приоритетные национальные проекты.
14 ноября 2005 года назначен первым заместителем Председателя Правительства Российской Федерации (переназначался на эту должность 24 сентября 2007 года).
С 13 июля 2006 года по 10 июля 2008 года — председатель президиума Совета по реализации приоритетных национальных проектов.
5 марта 2007 года провёл интернет-конференцию на портале Яндекс.