• Нитроглицерин и изосорбида динитрат при сублингвальном приёме всасываются быстро и полностью. Стах в крови после приёма под язык 0,3 мг нитроглицерина и 5 мг изосорбида динитрата на
ступает через 2—3 и 15—30 мин соответственно и составляет около
1-1,5 и 10-20 нг/мл. Биодоступность препаратов при приёме внутрь
невелика из-за интенсивного метаболизма в стенке кишечника и
печени при первом прохождении. Поэтому созданы лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, из которых лекарственное вещество попадает в системный кровоток, минуя ЖКТ. Изосорбида мононитрат (метаболит изосорбида динитрата) не под вергается пресистемной элиминации, обладает высокой биодоступностью и применяется внутрь. Молсидомин хорошо всасывается из ЖКТ, подвержен значительно меньшему эффекту первого прохождения через печень и вследствие этого имеет большую биодоступность (60—70%) при пероральном приёме. В последние годы большое распространение получили трансдермальные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, так как лекарственное вещество из них в небольших количествах и стабильно поступает в кровь, минуя печень. При возникновении побочных явлений возможно быстрое удаление препарата. Однако на абсорбцию вещества оказывают влияние толщина слоя мази, кожи, подкожной жировой клетчатки, площадь и локализация места аппликации, состояние кровоснабжения кожи, её влажность, функциональная активность сальных и потовых желёз, температура тела и окружающей среды. Длительность действия мази с нитроглицерином равна 4-8 ч. Пластыри (трансдермальные терапевтические системы, ТТ8), содержащие
Таблица 12-18. Основные показатели фармакокинетики венозных вазодилататоров
Мнн | Биодоступ -ность, % | Эффект первого прохождения | Связь с белками, % | т 1/2 | Основные пути выведения | Метаболизм | Активные метаболиты |
Нитроглицерин сублингвально внутрь мазь трансдер-мально | 25-30 | - | 1—3 мин | Почки | Печень, кишечная стенка, кровь | Изосорби-да-5-моно-нитрат | |
Изосорбида динитрат сублингвально внутрь | 60 22 | + | 60 мин 4ч | Почки | Печень | Изосорби-да-5-моно-нитрат, изо-сорбида-2 мононитрат | |
Изосорбида мононитрат | — | 5ч | Почки | Печень, | — | ||
Молсидо-мин | 60-70 | + | 0-10 | 1-2 ч | Почки | Печень | 3-морфоли- но-сиднони- мин, Ы-мор- фолино-14- аминосин- тонитрил |
Примечание. (+) — есть; (-) — нет.
нитроглицерин, всасываются стабильнее, оказывают более длительное действие (до 24 ч) и удобны для длительной профилактики приступов стенокардии. Биодоступность (а следовательно, вероятность развития побочных действий) трансдермальных форм может значительно возрастать при нарушении целостности кожных покровов в месте аппликации.
• Основные метаболиты нитроглицерина (динитраты и мононитраты) фармакологически малоактивны, выводятся главным образом почками в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Т нитроглицерина 1-1,4 мин, а его метаболитов — 3,5-4,5 ч. Т изосорбида динитрата при приёме сублингвально — 1ч, внутрь — 4 ч, изосорбида мононитрата — 5 ч, молсидомина — 2 ч. Активные метаболиты изосорбида динитрата имеют больший Т чем исходное вещество. Метаболизм нитроглицерина в печени активируют барбитураты. Возможна также аутоиндукция, наиболее выраженная при приёме препаратов пролонгированного действия. Изосорбида мононитрат не образует активных метаболитов. Молсидомин в печени превращается в активный метаболит, неферментативным путём преобразующийся в нестойкое соединение, которое затем в крови и тканях разлагается с выделением N0, а образующиеся вещества экскретируются в основном почками.
• Очень высокий клиренс нитроглицерина и изосорбида динитрата указывает на наличие внепечёночного метаболизма. Метаболизм нитроглицерина, помимо печени, происходит в эритроцитах при участии сульфгидрильных групп, а также при взаимодействии с восстановленным гемоглобином, поэтому возможно замедление метаболизма нитроглицерина у больных с анемиями, выраженной гипоксией, что имеет особое значение при капельном применении и использовании трансдермальных лекарственных форм препарата. Время наступления эффекта венозных вазодилататоров и его длительность в зависимости от способов их введения приведены в табл. 12-19.
Таблица 12-19. Основные временные характеристики действия венозных вазодилататоров
МНН | Начало действия, мин | Время наступления максимального эффекта | Продолжительность действия, ч |
Нитроглицерин
Сублингвально | 2-3 | 2—5 мин | 0,2-0,5 |
Трансбуккально | 2-3 | 30—60 мин | 3-5 |
Внутрь | 30-40 | 1-2 ч | 4-5 |
Мазь | 15-60 | 1-2 ч | 3-8 |
Пластырь | 60-120 | 2-10 ч | до 24 |
Изосорбида динитрат
Пероральный аэрозоль | 1-2 | 2-5 мин | |
Сублингвально | 2,5-10 | 20-40 мин | 1-2 |
Внутрь | 10-60 | 1-3 ч | 2-6 |
Изосорбида мононитрат
Внутрь | 20-50 | 2-3 ч | 10-12 |
Таблетки-депо | 20-50 | 2-3 ч | 20-24 |
Молсидомин
Внутрь | 30—60 мин | 4-6 |