Изониазид

Описано тяжёлое поражение печени у 19 из 2231 здорового служащего, которому с связи с положи­тельной туберкулиновой пробой был назначен изониазид. Симптомы поражения появились в тече­ние 6 мес после начала приёма препарата; у 13 больных развилась желтуха, 2 больных умерли [48].

После ацетилирования изониазид превращается в гидразин, из которого под действием лизирующих ферментов образуется мощное ацетилирующее вещество, вызывающее некрозы в печени (рис. 18-18) [124].

Токсическое действие изониазида усиливается при одновременном приёме его с индукторами ферментов, например с рифампицином [188], а также с алкоголем, анестетиками и парацетамо­лом. Значительно увеличивается смертность при сочетании иониазида с пиразинамидом [38]. В то же время ПАСК замедляет синтез ферментов и, возможно, этим объясняется относительная безо­пасность применявшейся ранее для лечения тубер­кулёза комбинации ПАСК с изониазидом.

У людей, относящихся к «медленным» ацетилаторам, активность фермента N-ацетилтрансферазы снижена или отсутствует [57]. Как сказывается способность к ацетилированию на гепатотоксич­ности изониазида, неизвестно, тем не менее уста­новлено, что у японцев «быстрые» ацетилаторы более чувствительны к изониазиду [226].

Возможно, повреждение печени происходит с участием иммунных механизмов. Однако аллерги­ческие проявления не наблюдаются, а частота суб­клинического повреждения печени очень велика — от 12 до 20%.

В течение первых 8 нед лечения часто наблюда­ется повышение активности трансаминаз. Обыч­но оно протекает бессимптомно, и даже на фоне продолжения приёма изониазида их активность в дальнейшем снижается. Тем не менее активность трансаминаз следует определять до и после начала лечения через 4 нед. При её повышении анализы повторяют с интервалом 1 нед. При дальнейшем повышении активности трансаминаз препарат не­обходимо отменить.

Клинические проявления

Тяжёлый гепатит чаще развивается у лиц стар­ше 50 лет, особенно у женщин. Через 2—3 мес ле­чения могут появляться неспецифические симп­томы: анорексия и уменьшение массы тела [127]. Через 1—4 нед развивается желтуха.

После прекращения приёма препарата гепатит обычно быстро разрешается, но, если развивается желтуха, смертность достигает 10% [13].

Тяжесть гепатита значительно увеличивается, если после развития клинических проявлений или повышения активности трансаминаз приём пре­парата продолжается. Если после начала лечения прошло более 2 мес, гепатит протекает более тя­жело [13]. Недоедание и алкоголизм усугубляют повреждение печени [138].

При биопсии печени выявляют картину острого гепатита. Продолжение приёма препарата способ­ствует переходу острого гепатита в хронический [116]. Отмена препарата, по-видимому, предупреж­дает дальнейшее прогрессирование поражения.