2015-07-04
663
Механизм действия местных анестетиков.
Средства для местной аненстезии блокируют вход ионов натрия в клетки и нарушают развитие фазы деполяризации в результате взаимодействия со специфическими рецепторами, расположенными в потенциал-чувствительных натриевых каналах. Эти рецепторы в норме взаимодействуют с ионами кальция.
Выявлено, что МА способны взаимодействовать с рецептором как в виде неионизированной [МА], так и ионизированной [МАН + ] формы. Как показано на рисунке 1, место связывания для неионизированных молекул на специфическом рецепторе МА расположено ближе к наружной поверхности мембраны, а для ионизированных форм – к внутренней. Однако для того чтобы соединение проникло внутрь клетки оно должно находиться во внеклеточной среде в неионизированном ([МА]) виде. В цитоплазме клеток происходит диссоциация молекулы МА с образованием катиона, который и взаимодействует с рецептором. Отмечается, что большее значение в реализации анестезирующего эффекта имеет взаимодействие с рецепторами именно ионизированной формы МА.
|
|
|
МАН + «МА внеклеточное пространство
Na + -канал
наружная клеточная 
 мембрана
| 
 рецептор для ионов Са2+ и МА
|
МА «МАН + цитоплазма клетки
Рисунок 1. Схема механизма действия местноанестезирующих средств.
Таким образом, взаимодействие МА с рецепторами приводит к изменению конформации ионного канала и нарушению его функциональной активности. В результате блокируется транспорт ионов натрия и калия и снижается скорость развития и величина потенциала действия.
Существует мнение, что кроме описанного механизма действия, под влиянием местных анестетиков нарушается проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция и калия. Снижение проницаемости мембраны объясняется изменением поверхностного натяжения фосфолипидов, образующих ее наружный поверхностный слой.
Факторы, влияющие на эффективность действия местных анестетиков.
Выраженность действия местноанестезирующих средств определяется:
- химическими свойствами МА;
- концентрацией МА в месте действия;
- состоянием (активностью) ионных (натриевых) каналов;
- содержание ионов кальция в эксрацеллюлярной среже,
- количество ионов калия вл внеклеточной жидкости.
Большее влияние на скорость развития местноанестезирующего эффекта оказывает величина и липофильность молекулы МА. Чем меньше размер молекулы и соединение более липофильно, тем эффект развивает быстрее. Важным парамером, влияющим на выраженность эффектов местных анестетиков является константа диссоциации. В том случае, если данный показатель является низким (7,6-7,8), то количество неионизированных молекул ЛС – высокое. Следовательно, значительное их число проникнет внутрь клетки и будет способно взаимодействовать с местом связывания на рецепторе, расположенным ближе к внутренней поверхности мембраны. Действие таким препаратов развивается быстро и достаточно хорошо выражено, но сравнительно непродолжительно. Примером может служить лидокаин. Его константа диссоциации при рН среды организма находится в этом интервале и количество неионизированных молекул составляет примерно 30-40% от общего числа. С одной стороны, это позволяет большому числу молекул быстро проникать внутрь клетки, а с другой, диссоциировать там и взаимодействовать с рецептором. Если их константа диссоциации высокая (8,1-8,9), то только около 15% от общего количества молекул находится в ионизированном состоянии. Эффект препаратов наступает сравнительно медленно, но он сильный и длительный. Примером может служить бупивакаин гидрохлорид.
|
|
|
Выраженность местноанестезирующего эффекта МА прямо пропоционально концентрации соединения в месте действия. То есть, чем выше содержание препарата, тем скорость развития и величина потенциала действия меньше (рисунок 2).
 МВ
  +30
А
– Б
-30 В -60
время Рисунок 2. Влияние концентрации местного анестетика на развитие потенциала действия в нервном волокне. А – развитие потенциала действия в норме; Б,В,Г – концентрация местного анестетика возратает в последовательноти Б<В<Г. Ось абсцисс – потенциал внутренней поверхности мембраны |
Г
Ионные каналы, расположенные на наружной клеточной мембране, могут находиться в трех состояниях:
- состояние покоя – основное состояние, при котором преобладает отрицательный заряд внутренней поверхности мембраны;
- активное состояние – открытые каналы, по которым в данный момент происходит ток ионов;
- инактивированное состояние развивается после прекращения тока ионов до полного восстановления отрицательного заряда внутренней поверхности мембраны клетки.
Аффинность МА к специфическим рецепторам высокая в том случае, если канал находится в активном или инактивированном состояниях. Способность местных анестетиков взаимодействовать с рецепторами ионных каналов, находящихся в состоянии покоя, резко снижается. Состояние ионного канала особенно важно для связывания ионизированной формы МА [МАН + ] с рецептором.
Большое влияние на эффективность местных анестетиков оказывает ионный состав внеклеточной жидкости, в частности изменение содержания ионов кальция (Са 2+) и калия (К +). Повышение концентрации ионов кальция приводит к снижению (блокаде) анестезирующего действия МА. Это вероятно связано с двумя причинами:
1. в присутствии ионов кальция увеличивается положительный заряд наружной поверхности мембраны (потенциал повышается), что способствует развитию состояния покоя ионных каналов;
2. местные анестетики и ионы кальция взаимодействуют с одними рецепторами, расположенными внутри натриевого канала, а избыток последних затрудняет присоединение МА к месту связывания.
Таким образом, ионы кальция являются антагонистами местноанестезирующих средств.
Увеличение количества ионов калия в экстрацеллюлярной жидкости способствует деполяризации мембраны, что повышает активность натриевых каналов. Это приводит к увеличению аффинности рецепторов к МА, что приводит к развитию более выраженного местноанестезирующего эффекта. Следовательно, ионы калия проявляют свойства агонистов местных аненстетиков.
Выраженность анестезирующего эффекта препаратов в зависимости от типа нервного волокна.
|
|
|
Местноанестезирующие средства блокируют проведение нервного импульса в всех нервных волокнах, но в различных концентрациях и с неодинаковой скорость развития эффекта. Действие МА на нервные волокна зависит от:
- диаментра нервного волокна;
- наличия и толщины миелиновой оболочки;
- частоты и длительности деполяризации;
- от локализации в нервном пучке.
Наиболее чувствительны к действию местных анестетиков нервные волокна с маленьким диметром без миелиновой оболочки, в которых скорость проведения импульса и длительность деполяризации большие. Этими свойствами обладают А d - и С-волокна, при участии которых осуществляется передача болевых ощущений. К А d -типу также относятся нервные волокна, участвующие в передаче температурной чувствительности. Преганглионарные (вегетативные) нервные волокна представлены В-типом, имеют тонкую миелиновую оболочку и скорость проведения импульса в них достаточно высокая. Нарушение проведения нервного импульса по данным нервам приводит, как правило, к развитию нежелательных побочных эффектов при применении МА. Другие виды чувствительности передаются при помощи нервных волокон, относящихся к А b - и А g -типам и покрытых миелиновой оболочкой. Скорость проведения импульса и длительность деполяризации в них практически на порядок ниже, чем в волокнах А d - и С-типа. Поэтому тактильная и другие виды чувствительности исчезают позже болевой и теапературной. Аксоны соматических нервов и проприоцептивные нервные волокна относятся к А a -типу. Они покрыты плотной миелиновой оболочкой и скорость проведения нервного импульса в них самая низкая. МА не проникают сквозь шванновскую оболочку двигательных нервов и блокируют проведение импульса только в перехватах (узлах) Ранвье.
Данная последовательность блокады проведения нервного импульса в различных нервных волокнах может несколько изменяться в том случае, если нерв входит в состав крупного нервного ствола. Двигательные нервы, как правило, располагаются по периферии, а чувствительные – в центре. В этом случае вначале нарушается проведение импульса в соматических нервных волокнах (двигательная блокада), а позднее – нарушается чувствительность. В конечностях чувствительные нервные волокна, иннервирующие проксимальные отделы, располагаются на наружной поверхности нерва, а дистальные отделы – в центре. Поэтому при проведении инфильтрационной блокады крупного нерва на первом этапе нарушение чувствительности развивается в проксимальных отделах, а на втором – дистально, по мере проникновения МА в центр нерва.
|
|
|
Таким образом, нарушение чувствительности при применении МА может быть представлена следующей последовательностью (по мере наступления эффекта):
болевая чувствительность – температурная чувствительность – осязание – чувство глубокого давления
