Венлафаксин

Венлафаксин был зарегистрирован в США в 1994 году. В высоких дозировках он ингибирует обратный захват и норадреналина, и серотонина. В более низких дозах (<150 мг) венлафаксин действует как СИОЗС с очень коротким периодом полувыведения. При повышении дозировки усиливается норадренергический механизм. Поэтому его можно использовать как СИОЗС с возможностью изменять механизм действия при увеличении дозы, если первый курс лечения оказался неэффективным. У венлафаксина отсутствуют антихолинергический, антигистаминергический эффекты, а также способность блокировать α₁-адренергические рецепторы. Венлафаксин метаболизируется цитохромом P450 2D6 и является также очень слабым его ингибитором. Препараты, угнетающие активность этого фермента, могут увеличивать концентрацию венлафаксина в плазме. Большим преимуществом венлафаксина является его незначительное подавление системы цитохрома P450, осуществляющего метаболизм лекарственных препаратов. Период полувыведения венлафаксина и его активного метаболита о-десметилвенлафаксина составляет примерно 5-11 часов. Препарат и его метаболит достигают стабильного уровня в плазме здорового взрослого человека в течение трех дней. Отмена препарата должна проводиться посредством очень постепенного уменьшения дозы для снижения риска развития выраженных симптомов отмены. Недавно разработанные медленно высвобождающиеся лекарственные формы препарата уменьшают побочные эффекты, связанные с началом лечения (например, тошноту). Период полувыведения у этой формы не увеличен и при прекращении терапии также требуется соблюдать осторожность.

Обычная дозировка колеблется в диапазоне от 75 до 225 мг, причем суточная доза обычно разделяется на два приема. В стационарных условиях при тяжелой депрессии применялись дозы до 450 мг/сут. В то время как применение форм с медленным высвобождением препарата[42] разрешено в дозе лишь до 225 мг в сутки, фармакологических причин, ограничивающих возможность применения более высоких доз обычных лекарственных форм (например, при необходимости до 375-450 мг в сутки), не существует.

Безопасность и спектр побочных явлений венлафаксина сходны с СИОЗС. Начало лечения может сопровождаться возникновением или усилением тревоги или нервозности. Прочие побочные эффекты включают в себя тошноту, бессонницу, седацию, головокружение и запоры. В отличие от СИОЗС венлафаксин, подобно ТЦА, может вызывать повышенное потоотделение. В более высоких дозах у 5-7% пациентов может развиваться умеренное, но стойкое повышение артериального давления. Поэтому при лечении венлафаксином следует осуществлять контроль исходного уровня артериального давления и проводить повторные проверки после повышения дозы. При приеме венлафаксина, подобно СИОЗС, возможно развитие сексуальной дисфункции. Как и прочие новые антидепрессанты венлафаксин безопаснее в случае передозировки, чем препараты первого поколения. У некоторых больных с неэффективностью предшествующей терапии отмечалось улучшение при переводе на венлафаксин. В целом венлафаксин можно рассматривать как альтернативу ТЦА при сходном с ними спектре эффективности и значительно лучшей переносимости. Частота ремиссий при приеме венлафаксина может быть выше, чем при некоторых СИОЗС, но данная точка зрения остается дискуссионной. Доказана эффективность низких доз (75 мг) венлафаксина при генерализованном тревожном расстройстве. У больных с частичным эффектом или резистентностью к венлафаксину могут применяться те же методы потенцирования, что были описаны для СИОЗС (например, присоединение к терапии венлафаксином миртазапина). При переходе с терапии венлафаксином на ИМАО следует выдержать паузу в 14 дней. Как уже было упомянуто, при отмене венлафаксина всегда следует постепенно снижать дозу.

Нефазодон. [43]

Нефазодон — фенилпиперазиновое соединение, химически сходное с тразодоном, но с менее выраженным α₁-адренергическим эффектом, менее выраженным седативным действием и без риска развития приапизма. Нефазодон слабо ингибирует обратный захват серотонина и отчасти норадреналина; главным образом, он блокирует постсинаптические 5-HT₂ рецепторы. Период полувыведения нефазодона составляет примерно 5 часов. Наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль, сухость во рту и тошнота.

Лечение обычно начинается с дозы 50 мг на ночь. Затем при отсутствии дневной седации доза постепенно увеличивается в соответствии с переносимостью до достижения обычной терапевтической дозировки в 450-600 мг в сутки. У пожилых рекомендуется более медленное увеличение дозы. Тревога и бессонница часто уменьшаются после наступления антидепрессивного эффекта. Препарат достаточно безопасен, спектр его побочных явлений включает тошноту, сухость во рту, сонливость, головокружение, запоры, астению и головную боль. Выраженный седативный эффект развивается, в основном, при быстром наращивании дозировки. К необычным, но иногда встречающимся побочным эффектам относятся зрительные нарушения (например, палинопсия)[44] и раздражительность (возможно, вызванная действием метаболита нефазодона m-хлорофенилпиперазином). Этот метаболит может образовываться при высоком уровне препарата в плазме в присутствии ингибитора цитохрома P450 2D6. Сам же нефазодон является ингибитором изофермента 3А4 цитохрома P450 и способен повышать уровень в плазме алпразолама и триазолама. Нефазодон эффективен при бессоннице, связанной с депрессией, и не вызывает сексуальных нарушений или увеличения веса. Кроме применения при большой депрессии, существуют предварительные данные об эффективности препарата при паническом расстройстве, социальной фобии, ПТСР и дистимии. Учитывая отсутствие увеличения веса тела и сексуальной дисфункции, а также улучшение качества сна при приеме нефазодона, он хорошо подходит для длительной терапии. Эти преимущества в известной мере компенсируют его недостаток в виде более медленного увеличения дозы, часто необходимого для адаптации к седативному эффекту.