Вместе с тем при применении эстриола в виде медленно высвобождающегося агента (обычно местные аппликации эстриола с парафином), а также многократно в течение суток вызывали образование высокопродуктивно связывающихся с эстрогенами белков (участки 2-го типа, коррелирующих с утерогенным действием, аналогичным такому при введении эстрадиола). Следовательно, действие эстриола как «слабого эстрогена», не вызывающего пролиферации эндометрия, возможно только при однократном введении внутрь 2 или 4 мг в день или вагинально не более 0,5 мг в день. При 2,4 или 3-кратном приеме 2 мг, а также при применении высоких доз эстриола (8 мг в день и более) его гормональная активность повышается.
При приеме внутрь эстриол почти полностью конъюгиру-ется в желудочно-кишечном тракте до глюкуронидов (80—90%) и их сульфатов (10—20%). Только 1—2% от введенных стероидов попадает в кровоток. В то время как эстриол-3-сульфат тоже появляется в крови, глюкурониды быстро выводятся, концентрация сульфата в сыворотке в 500 раз выше, чем свободного эстриола. Пиковый уровень эстриола (75 нг/мл) определяется через 2 ч после приема 8 мг; эта концентрация увеличивается в течение 4 нед. применения эстриола до уровня 130 нг/мл, при том что концентрация конъюги-рованного эстриола в сыворотке не повышается. После достижения максимальной концентрации уровень эстриола снижается с периодом полураспада 9—10 ч. Так как кишеч-но-печеночный кровоток в значительной степени влияет на уровень эстриола, пищеварение может вызвать второй пик концентрации, который способен усилить действие эстриола. Следовательно, для предотвращения пролиферации эндометрия рекомендуется принимать эстриол в вечерние часы.
При вагинальном применении гораздо меньше эстриола подвергается метаболизму, чем при приеме внутрь, и 20% дозы появляется в виде неконъюгированных стероидов в крови. При дозе 0,5 мг пиковый уровень концентрации 100— 150 нг/мл наблюдается через 2 ч.
При сочетанном использовании эстрадиола вместе с эст-риолом последний не оказывает сколько-нибудь значимого биологического эффекта, он не усиливает и не подавляет действие эстрадиола, что предполагает возможность их совместного применения при урогенитальных расстройствах, сочетающихся с другими климактерическими расстройствами.
Местное применение эстрогенов при урогенитальных расстройствах считается наиболее оптимальным в лечении атро-
Заместительная гормонотерапия урогенитальных расстройств 483
фических изменений в структурах урогенитального тракта. Эффект эстрогенов, вводимых местно, достигается двумя способами: локальный диффузией или вагинальный абсорбцией. При локальной диффузии эстрогены способны проникать из влагалища в структуры нижней трети урологического тракта, достигать в них адекватных концентраций, взаимодействовать с рецепторами и вызывать закономерную ответную реакцию в этих структурах. Однако этот механизм ставится под сомнение возможно и в связи с нарушением кровообращения в структурах урогенитального тракта. Вместе с тем выраженная вагинальная абсорбция эстрогенов позволяет предполагать, что при местном применении эстрогены абсорбируются и достигают структур урогенитального тракта через общий кровоток.
Локально применяются и низкие дозы эстрадиола — 8 мкг в день (Nilsson К., 1993). Причина выраженной эффективности столь низких доз вагинально применяемых эстрогенов недостаточно ясна. Однако многочисленными исследованиями установлено, что для клинического снижения интенсивности симптомов урогенитальных расстройств достаточно всего 10—15% от принятой оральной дозировки (Smith P. et al., 1990). Столь низкий уровень вводимого эстрадиола или эст-риола не требует назначения гестагенов. Кроме того, для вагинально вводимых низкодозированных эстрогенных препаратов не существует ни абсолютных, ни относительных противопоказаний. Однако отсутствие их системного воздействия делает неэффективным применение этих соединений при климактерическом синдроме и профилактике остеопоро-за и сердечно-сосудистых заболеваний.
С 1991 г. низкодозированные эстрогены для влагалищного применения были объявлены в Швеции лекарственными препаратами, отпускаемыми без рецепта и не требующими медицинского наблюдения. Эффективность лечения низкими дозами эстрогенов была продемонстрирована в многочисленных исследованиях, касающихся атрофического вагинита, атрофического цистоуретрита и недержания мочи.
Хотя некоторые авторы полагают, что локальное применение эстрогенов эффективно только для лечения атрофического вагинита и цистоуретрита, а препараты с системным воздействием предпочтительны при истинном недержании мочи при напряжении и неотложном неудержании мочи, неоднозначным является взгляд на эффективность заместительной гормонотерапии при истинном недержании мочи при напряжении. Однако анализ данных литературы показал, что до сих