2014-01-25
773
Это группа лекарственных препаратов, которые оказывают избирательное действие на почки и применяются для лечения отеков различной этиологии, лечения ГБ и неотложной помощи. Для лечения отравлений лекарственными препаратами, отека мозга. Эти препараты оказывают избирательное действие на почки, поэтому влияют на транспорт электролитов или солей. Могут быть гидруретиками – первично влияют на транспорт воды и салуретиками.
В почках идут процессы фильтрации, секреции и реабсорбции. Диуретики оказывают влияние на все три процесса, но в основном на процесс реабсорбции. Поскольку процессы реабсорбции в каждом отделе нефрона имеют свои особенности, то для понимания механизма действия диуретиков необходимо знать эти процессы.
Общий момент для реабсорбции в любом отделе – транспорт через мембрану. Если рассмотреть клетку эпителия почечного канальца, то мембрана, обращенная внутрь канальца(к моче) – апикальная, к крови – базальная. Виды транспорта на апикальной и базальной мембране отличаются. На базальной мембране транспорт идет с затратой энергии с помощью Na – К – АТФазы. На апикальной мембране различные виды транспорта в зависимости от локализации.
|
|
|
Фильтрация осуществляется в клубочках и в фильтрате почти все вещества, кроме белков, форменных элементов, то есть все, что профильтровалось аналогично плазме. Все это попало в первичную мочу(до 200л в сутки). В проксимальных канальцах реабсорбируется до 85% профильтровавшегося натрия гидрокарбоната, до 40% натрия хлорида, глюкоза, аминокислоты, витамины.
Вслед за солями по осмотическому градиенту в каналец поступает вода. Моча изоосмотична плазме.
В нисходящем отделе петли Генли осуществляется изолированная реабсорбция воды. Вода покидает каналец по осмотическому градиенту, который создает разводящий сегмент или восходящий отдел петли Генли. Вода движется по осмотическому градиенту, так как мозговой слой гипертоничен плазме. Эту гипертоничность создает разводящий отдел петли Генли, что приводит к тому, что моча в нисходящем отделе становится гипертонична по отношению к плазме. В восходящем отделе петли Генли – место активной реабсорбции солей(реабсорбируется до 35% профильтровавшегося натрия хлорида). В отличие от нисходящего этот отдел непроницаем для воды, то есть в результате работы этого отдела моча становится гипотоничной, а мозговой слой почек становится гипертоничным. Основная транспортная система, которая работает здесь на апикальной мембране – симпорт Na, К и 2СL(осуществляется возврат солей из мочи в кровь). Это объект для сильнодействующих диуретиков.
|
|
|
В дистальном извитом канальце натрий хлорид всасывается меньше(10%), и основной транспортный механизм, по которому осуществляется реабсорбция натрия из просвета канальцев в кровь – это симпорт Na, Cl(на апикальной мембране). Для калия основной движущий элемент – это электроотрицательность мочи. В начале дистального извитого канальца движение воды отсутствует, то есть идет разведение мочи. В конце дистальный каналец проницаем и для воды.
Собирательные трубки реабсорбируют 2 – 5 % от общего количества натрия. Даже это небольшое количество важно, так как именно этот отдел определяет конечное количество мочи(около 2 литров) и калиевый гомеостаз(здесь осуществляются процессы секреции калия). Этот отдел находится под контролем гормонов – альдостерона. Собирательные трубки мозгового слоя почек под контролем антидиуретического гормона(изменяет проницаемость собирательных трубочек, может вызывать движение воды в отделах, проницаемых для воды). На функцию почек влияют и они увеличивают почечный кровоток, что приводит к усилению процессов фильтрации. Увеличивая кровоснабжение мозгового слоя, выводят соли, мочевину, что приводит к снижению его осмотичности, что приводит к снижению выхода жидкости в нисходящем отделе петли Генли и в собирательных трубочках.
Классификация:
По локализации действия в нефроне.
1. средства, усиливающие фильтрацию ксантины(теофиллин, теобромин, эуфиллин)
2. диуретики, которые тормозят реабсорбцию натрия в проксимальном отделе нефрона(ингибирует антипорт Na, Н). Это ингибиторы карбоангидразы – диакарб.
3. в нисходящем отделе петли нефрона главное в проксимальных отделах нефрона действуют осмотические диуретики – маннит, мочевина
4. диуретики, действующие в области восходящей петли Генли – сильнодействующие диуретики(ингибиторы симпорта Na, K, 2Cl). Это фуросемид, этакриновая кислота, буфенокс.
5. диуретики, подавляющие реабсорбцию в дистальных извитых канальцах, которые называются – тиазидовые и тиазидоподобные(оксодолин, клопамид, индопамид). Блокируют симпорт Na, Cl.
6. диуретики, которые подавляют реабсорбцию в дистальных извитых канальцах и собирательных трубках.
Калий – сберегающие диуретики делятся на две группы:
· антагонисты альдостерона(спиронолактон)
· блокаторы натриевых каналов(триамтерен)
Диуретики, усиливающие фильтрацию.
Влияют на клубочек.
Ксантины очень слабые диуретики, так как если фильтруется 200 литров, то окончательный диурез – 2 литра(увеличение фильтрации на 10 %, увеличивает выделение мочи на 200 мл).
Механизм действия
1. увеличивают кровоснабжение почек, расширяя при этом приносящую артерию в клубочке больше, чем выносящую. Все это приводит к увеличению фильтрационного давления, что влечет за собой увеличение скорости прохождения жидкости по канальцам(уменьшают время контакта мочи с эпителием), что снижает возможности реабсорбции.
2. усиление кровотока в мозговом слое почек. Вымывают соли из этого отдела и снижают тем самым реабсорбцию воды в нисходящем отделе и собирательных трубочках. Эффективность очень мала – 3 – 5 %(выводят профильтровавшегося натрия).
Обладают широким спектром действия: диуретики, спазмолитический, бронхолитический, кардиостимулирующий, гипотензивный. Эуфиллин применяют при нарушении мозгового кровообращения.
Достоинства:
· не изменяет кислотно-щелочной состав крови
· эффективны и при ацидозе, и при алкалозе
· не нарушают электролитный баланс
· усиливают кровоток в почках
в качестве мочегонных применяются редко.
Диуретики, действующие в проксимальных отделах нефрона
(ингибиторы карбоангидразы)
Диакарб содержит суфонамидную группировку, которая взаимодействует с активным центром карбоангидразы, таким образом, нарушая ее работу. В результате нарушается антипорт на апикальной мембране, что приводит к нарушению антипорта Н и Na, что приводит к нарушению симпорта натрия гидрокарбоната из базальной мембраны. В результате в моче сохраняется натрий гидрокарбонат, что приводит к большему объему выводимой мочи, но она щелочная. В крови – метаболический ацидоз.
|
|
|
Этот механизм действия со временем уменьшает эффект самого препарата за счет исчерпания запасов натрия гидрокарбоната.
Недостатки диакарба:
· гиперхлоремический ацидоз, так как натрий может покидать организм с хлором, либо с НСО3 , что приводит к накоплению в организме ионов хлора.
· Сильный калийуретик. Выводя НСО3, он повышает электроотрицательность мочи в конечных отделах нефрона, что является движущей силой для секреции ионов калия. Активация канальцево – клубочковой обратной связи.
· Привыкание, поэтому препарат назначают курсами.
· Ухудшая почечный кровоток, уменьшают выделение мочевой кислоты(что может спровоцировать подагру)
· Способствуют образованию фосфатных камней
· Снижает кислотность желудочного сока, снижает секрецию ионов Н в желудке, блокируя карбоангидразу
Применение
1. для лечения глаукомы. Блокирует карбоангидразу цилиарного тела глаза, снижает продукцию камерной влаги, что приводит к снижению внутриглазного давления.
2. при гидроцефалии и абсансах(снижение продукции спинно – мозговой жидкости).
3. для ощелачивания мочи
4. для профилактики горной болезни
Осмотические диуретики
(маннит, мочевина)
Требования:
· должны быть метаболически нейтральны
· должны фильтроваться в просвет канальца
· не должны реабсорбироваться
Механизм действия
1. вводят только внутривенно. Попадая в кровь, вызывают дегидратирующий эффект(жидкость из тканей и интерстиция поступает в кровь). Применяют при отеке мозга, легких, глаукоме
2. в результате дегидратирующего эффекта ОЦК повышается. Фильтруясь в просвет канальцев, там как осмотически активные вещества притягивают воду. В результате происходит разведение солей, то есть в единице объема жидкости натрия становится меньше, что приводит к более слабой работе всех систем реабсорбции. Их главное действие – гидрурическое.
|
|
|
3. при увеличении ОЦК увеличивается наработка клетками печени и предсердий предсердного – натрийуретического пептида, который тормозит секрецию натрия в проксимальных канальцах и снижает секрецию альдостерона в дистальных отделах нефрона.
4. маннит увеличивает продукцию простагландина Е2 и простациклинов, что приводит к расширению почечной артерии и усилению кровоснабжения почек и увеличению их работы.
Применение
В основном используются при острых состояниях.
· Отек мозга нетравматической природы и легких(кроме отека на фоне сердечной недостаточности)
· Купирование приступа глаукомы
· Отравление лекарственными препаратами(особенно кислотами, так как подщелачивают мочу)
· При операциях с искусственным кровообращением
· Шок любой этиологии – усиливают кровоснабжение почек, уменьшают отек нефроцитов. Обладают свойствами хорошего антиоксиданта, способствуют вымыванию детрита из канальцев
Побочные эффекты:
1. у мочевины – эффект отдачи
2. у маннита – тошнота, рвота, головная боль, повышение артериального давления.
Лекция №24.
Сильнодействующие диуретики.
(фуросемид, буфенокс, кислота этакриновая)
Влияют на толстый отдел восходящей петли Генли. Эти диуретики выводят 15 – 25% профильтровавшегося натрия. Выводят также электролиты – натрий, калий, магний, частично НСО3(кроме этакриновой кислоты).
Механизм действия
В восходящей части петли Генли на апикальной мембране функционирует Na – K – 2Cl – насос.
1. сильнодействующие диуретики взаимодействуют с участком связывания для хлора на этом симпортере, что приводит к выключению этого насоса.
2. способствуют наработке простагландинов, что приводит к расширению почечной артерии, улучшая почечный кровоток
· усиление фильтрации в клубочках
· усиление кровотока в мозговом слое почек, то есть размывание корково-медуллярного градиента, что ведет к снижению осмотичности мозгового слоя, что, в конечном итоге, приводит к уменьшению реабсорбции воды в нисходящей части петли Генли и собирательных трубочках
3. блокаторы тиоловых ферментов, участвующих в энергообразовании(сукцинатдегидрогеназа), что приводит к снижению работы Na – K – АТФазы на базальной мембране
4. фуросемид и буфенокс – блокаторы карбоангидразы, что приводит к выделению натрия с гидрокарбонат – ионом.
Показания к применению
· неотложная терапия(острая и хроническая почечная недостаточность)
· при отравлениях – форсированный диурез
· купирование гипертонического криза(при внутривенном введении эффект наступает через 3 – 5 мин, а длится 2 – 3 часа). При применении внутрь эффект наступает через полчаса и длится 4 часа
· отек мозга любой этиологии
· отек легких любой этиологии
· глаукомный криз
· гипокальциемия – выводит много кальция
· передозировка бромом, йодом, фтором, так как эти галогены реабсорбируются в толстом отделе восходящей петли Генли
Все сильнодействующие диуретики – сильные органические кислоты, поэтому они не способны фильтроваться. Они секретируются в проксимальном отделе нефрона теми же механизмами, какими выводятся из организма эндогенные кислоты(мочевая кислота, гепарин).
То есть между этими диуретиками, мочевой кислотой и лекарствами – кислотами имеются конкурентные взаимоотношения и побочным эффектом является задержка мочевой кислоты с обострением подагры.
Побочные эффекты
1. гипохлоремический алкалоз(умеренный)
2. выведение всех ионов – гипонатриемия(тошнота, рвота), гипокалиемия(слабость, анорексия, нарушения сердечной деятельности, запоры), гипомагниемия и гипокальциемия(аритмии, нарушение свертывающей системы), что ведет еще и к сильной дегидратации(профузное мочеотделение)
3. ототоксическое действие особенно для фуросемида. Нельзя комбинировать с аминогликозидами
4. гиперурикемия – задержка уратов в организме
5. снижение толерантности к глюкозе(так как могут подавлять секрецию инсулина)
Тиазиды и тиазидоподобные диуретики.
Действуют в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках, расположенных в корковом слое.
Созданы изменением структуры диакарба.
Механизм действия
· блокируют симпорт Na – Cl на апикальной мембране
· слабое блокирующее действие на карбоангидразу
· нарушают утилизацию жирных кислот нефроцитами, что приводит к снижению энергообразования
· диуретики умеренной силы, реабсорбируют 5 – 10% от профильтровавшегося натрия
Отличия от сильнодействующих диуретиков
1. не влияют и даже ухудшают почечный кровоток
2. задерживают кальций – это связано с тем, что в этом отделе нефрона транспорт кальция контролируется гормонами
3. применяют курсом
Показания к применению
· лечение гипертонической болезни. При этом не только снижают ОЦК, но и изменяют чувствительность сосудистой стенки к сосудосуживающим агентам(норадреналин, адреналин, ангиотензин), за счет снижения содержания натрия в самой сосудистой стенке. Наиболее рационален для лечения гипертонической болезни – индопамид(обладает еще и свойствами антиагреганта)
· отеки непочечного происхождения(например, печеночные)
· остеопороз
· несахарный диабет и несахарное мочеизнурение
Побочные эффекты
· нарушение электролитного баланса(гипокали – магни - емия)
· гиперурикемия
· нарушение липидного обмена – повышение уровня холестерина в крови и атерогенных фракций липидов
· снижение толерантности к глюкозе
· гиперкальциемия – отложение кальция в мягких тканях
· слабость головокружение
· снижение потенции
· опасны в сочетании с сердечными гликозидами(выводят калий и задерживают кальций)
Тиазиды отличаются от тиазидоподобных длительностью действия. Самое длительное действие у оксодолина.
Калийсберегающие диуретики
Функционируют к конечном отделе дистальных извитых канальцев и в собирательных трубочках. Это слабые диуретики – выводят 3 – 5% профильтровавшегося натрия, но имеют большое значение, так как процессы, идущие в этих отделах нефрона, идут под контролем альдостерона и антидиуретического гормона.
Именно этот отдел нефрона обеспечивает гомеостаз калия.
В этих отделах реабсорбция отличается от всех остальных отделов, так как нет сопряженного транспорта анионов и катионов и отдельно идут процессы реабсорбции натрия и секреции калия. Секреция калия идет в главных клетках, а реабсорбция натрия и секреция протонов – во вставочных клетках.
Имеется 2 подгруппы калийсберегающих диуретиков:
1. антагонисты альдостерона – спиронолактон
2. блокаторы натриевых каналов – триамтерен, амилорид.
Спиронолактон является пролекарством: в организме он превращается в канренон, который является структурным аналогом альдостерона, поэтому проникает в нефроциты из базальной мембраны, связывается с цитозольными рецепторами, проникает в ядро и препятствует синтезу белков(тех, синтез которых индуцирует альдостерон - АИБ). АИБ формируют натриевый канал на апикальной мембране. Таким образом, натриевый канал не формируется, натрий задерживается в клетках, что приводит к его выведению. А натрий в свою очередь привлекает за собой воду.
Задержка натрия в просвете канальца повышает электроположительность содержимого мочи, и это приводит к нарушению секреции калия в просвет канальца, который в этом отделе нефрона секретируется по отдельным каналам.
Точно такие же процессы идут во вставочных клетках. Нарушается образование натриевых каналов во вставочных клетках под действием спиронолактона. Спиронолактон нарушает также обменную реабсорбцию иона натрия на протон, то есть выводит натрий и задерживает протон(Н).
Применение:
1. гипокалиемия в сочетании с другими диуретиками
2. при гиперальдостеронизме(первичном – гиперплазия коры надпочечников и вторичном – передозировка сердечными гликозидами)
3. для лечения гипертонической болезни в сочетании с тиазидовыми или сильнодействующими диуретиками
Особенности действия:
1. слабое мочегонное действие
2. метаболический ацидоз
3. не влияют на почечный кровоток
4. задержка калия
5. эффект наступает через 2 – 3 дня после начала терапии. Эффект зависит от функции коры надпочечников.
Побочные эффекты:
· гиперкалиемия, поэтому нельзя сочетать с ингибиторами ангиотензиноген – конвертирующего энзима
· не сочетать с диакарбом(так как вызывают оба метаболический ацидоз)
· гормональные расстройства – гинекомастия, импотенция(у мужчин), аменорея, огрубение голоса(у женщин)
Блокаторы натриевых каналов.
Чаще в сочетании с дихлотиазидом(например, триампур)
Механизм действия:
Блокируют натриевые каналы на апикальной мембране главных и вставочных клеток.
Отличие:
Действуют через 2 – 3 часа. Для проявления эффекта не нужна кора надпочечников.
Показания к применению:
1. гипокалиемия
2. отравление литием, так как литий транспортируется в нефроциты по натриевым каналам апикальной мембраны
Побочные эффекты
· гиперкалиемия и метаболический ацидоз
· задержка выделения мочевины, что приводит к азотемии
Триамтерен – птеридиновое основание – аналог фолиевой кислоты, то есть идет конкуренция за фолатредуктазу, что приводит к макроцитарной анемии при длительном применении.
Амилорид – выводится почками в неизменном виде(не назначать при патологии почек).
Триамтерен метаболизируется в печени.
Антигипертензивные средства.
Артериальной гипертензией страдает 10 – 30% населения.
В развитии гипертонии имеется три стадии:
· повышение давления
· повышенное артериальное давление – это уже признак гипертрофии левого желудочка
· повышение артериального давления и поражение органов – мишеней: почки, сердце, цереброваскулярные расстройства.
Первичная(эссенциальная) гипертония – причинами являются например, эндокринные расстройства, болезни почек.
САД = f(ОПС, МОС, ОЦК).
На величину артериального давления влияют: электролитный состав и вязкость крови.
Центральным звеном, которое увеличивает артериальное давление, может быть увеличенная работа сердца – это гиперкинетическая гипертония.
Лечат гипертонию, стараясь воздействовать на все параметры, которые определяют эту величину(опуская одну величину, рефлекторно увеличиваем другие).
Классификация:
1. β – блокаторы
2. диуретики
3. ингибиторы АСЕ – препараты, влияющие на ренин – ангиотензиногеновую систему
4. блокаторы кальциевых каналов
β – блокаторы.
Уменьшают тонус симпатики.
1. центральные – α – адреномиметики – препараты действуют на СДЦ: клофелин, гуанфацин, метилдофа, моксонидин.
2. ганглиоблокаторы
3. симпатолитики
4. α – адреноблокаторы – празозин, доксазозин
5. α,β – адреноблокаторы – лабетолол, карведилол
Препараты, действующие на ренин – ангиотензиногеновую систему:
· ингибиторы АСЕ. Короткого действия – каптоприл, длительного действия – лизиноприл, пирендоприл, эналоприл, рамиприл.
· Ингибиторы рецепторов ангиотензиногена2 – лозартан, ирбесартан.
Средства миотропного действия:
Действуют непосредственно на сосуды.
А. действующие преимущественно на артерии
1. блокаторы кальциевых каналов
· блокаторы инактивированных кальциевых каналов. Существует 2 генерации – 1 генерация – нифедипин, 2 генерация – амлодипин, исрадипин, никардипин.
· Блокаторы активированных кальциевых каналов – верапамил
· Блокаторы кальциевых каналов как активированных, так и инактивированных – дилтиазем
2. активаторы калиевых каналов – миноксидил, диазоксид
3. прочие – дибазол, папаверин.
Б. препараты, действующие на артерии и вены – натрий – нитропруссид.
Диуретики.
Применяют тиазиды и тиазидоподобные, чаще всего в сочетании с калийсберегающими диуретиками, но возможно и по отдельности.
Для купирования гипертонического криза применяют фуросемид внутривенно.
Лекция №25.
Вещества, действующие на ЦНС.
Вещества, действующие на сосудо – двигательный центр(СДЦ).
Клофелин – производные имидазола. В настоящее время применяют препараты 2 поколения.
Механизм действия
Эти препараты высоко липидотропны, то есть они легко проникают через все барьерные структуры, в том числе ГЭБ, и являются активаторами α2 – адренорецепторов в ЦНС, и, прежде всего ядер солитарного тракта. Также являются агонистами имидазолиновых рецепторов – I1.
Возбуждение этих структур приводит к угнетению активности центров продолговатого мозга, следовательно, снижается центральный симпатический тонус на сердце, сосуды.
Параллельно эти препараты приводят к возбуждению центра вагуса.
Клофелин – возбуждает α2 – адренорецепторы и снижает, тем самым, выделение норадреналина, ВАК, дофамина. То есть у клофелина широкий спектр действия:
· гипотензивный(главный эффект)
· седативный
· обезболивающий(особенно при фантомных болях, так как устраняют тормозное влияние на задние рога спинного мозга)
Гипотензивное действие складывается из:
· снижение общего периферического сопротивления(ОПС)
· снижение МОК(за счет вагусной брадикардии)
· снижение активности ренина(центральный эффект). Но при длительном применении клофелин задерживает натрий и воду в организме
· снижение секреции катехоламинов
Клофелин помимо центральных α2 – адренорецепторов, возбуждает и периферические. Эти α2 – адренорецепторы возбуждаются при внутривенном введении клофелина, что приводит к кратковременному повышению артериального давления(внесинаптические α2 – адренорецепторы). Этот начальный гипертензивный эффект очень короткий – несколько минут, а затем сменяется гипотензивным действием, которое длится несколько часов(3 – 6 часов). Клофелин нельзя использовать внутривенно для купирования гипертонического криза(только на фоне премедикации α - адреноблокаторами).
Сродство к периферическим α2 – адренорецепторам намного ниже, чем к центральным.
Другие эффекты клофелина
1. не вызывает ортостатической гипотензии, так как не оказывают существенного влияния на вены и не выключают рефлексы, участвующие в перераспределении крови
2. не ухудшают регионарный кровоток(почки, мозг, сердце)
3. наиболее быстрый эффект оказывает клофелин(при сублингвальном введении через несколько минут)
4. гуанфацин действует более избирательно на α2 – адренорецепторы и продолжительно
5. метилдофа – пролекарство, то есть в организме превращается в метилдофамин, затем в метилнорадреналин, который обладает по сравнению с норадреналином более высоким аффинитетом именно к пресинаптическим α2 – адренорецепторам
Метилдофу не используют для купирования криза, так как необходимо время для его метаболизации.
Уровень снижения артериального давления не коррелирует с уровнем препарата в крови.
Побочные эффекты:
· сухость во рту
· запоры(особенно у пожилых людей)
· повышенная утомляемость, сонливость, слабость
· эффект отдачи(после резкого прекращения приема приблизительно через 18 часов у больного наблюдается тахикардия, увеличение внутриглазного давления, боли в сердце)
Механизм эффекта отдачи
Препарат уменьшает выделение норадреналина, но не истощает его запасы.
Эффект отдачи длится 1 – 5 дней, то есть препарат необходимо отменять постепенно. Часто параллельно назначают α – адреноблокаторы.
· Толерантность
· Кризовое течение болезни
· Тошнота, временная импотенция
Показания к применению
1. купирование кризов(сублингвально)
2. лечение открытоугольной глаукомы(снижают продукцию камерной влаги, не вызывают миоз)
3. купирование абстинентного синдрома
4. при фантомных болях(используют в малых дозах внутривенно)
Моксонидин
Возбуждает имидазолиновые рецепторы. Снижает артериальное давление за счет снижения ОПС, МОК, снижения секреции ренина.
Отличается от клофелина и метилдофы, гуанфацина:
· нет седативного действия
· большая продолжительность действия(применяют 1 раз в сутки)
β – блокаторы.
Препараты первого ряда. Снижают артериальное давление преимущественно за счет снижения МОК, то есть, эффективны при гиперкинетических формах гипертонической болезни. ОПС при этом при первом приеме может повышаться(блок β2 – рецепторов сосудов, сердца, скелетной мускулатуры). Но при длительном применении ОПС также снижается.
Эти препараты также эффективны при почечной гипертонии(блок β2 – рецепторов юкстагломерулярного аппарата).
Часто применяются для устранения побочных эффектов сосудорасширяющих средств, применяемых для лечения гипертонии(нифедипин).
Побочные эффекты
Более выражены у липофильных и неизбирательных.
1. эффект отдачи(механизм up - регуляции)
2. замедление атриовентрикулярной проводимости, снижение сократимости, уменьшение силы сокращений(особенно у больных сердечной недостаточностью)
но созданы бета – блокаторы с внутренней активностью – ацебутолол, окспренолол, пиндолол.
Препараты, влияющие на ренин – ангиотензиногеновую систему.
1. ингибиторы АСЕ(АПФ) – ИАПФ. Действие этой группы препаратов направлено на устранение конечных эффектов ренина(фермент секретируется ЮГА и способен гидролизовать крупные белки плазмы).
Ренин в плазме(плазменная РАС) способен превращать ангиотензиноген в ангиотензин1, который в свою очередь в плазме по действием АСЕ превращается в активный ангиотензин2. ангиотензин2 взаимодействует со специфическим ангиотензиновыми рецепторами:
· на сосудах – спазм артерий, артериол, вен. По силе превосходит норадреналин
· в коре надпочечников приводит к секреции альдостерона, что ведет к задержке натрия, воды в организме, выводит калий.
· Усиливается секреция катехоламинов, а также АКТГ и пролактина.
Тканевая РАС, где ангиотензин2 выполняет роль росткового фактора. Ее активация в тканях приводит к гипертрофии миокарда, гипертрофии и гиперплазии гладких мышц сосудов, клубочковой гипертензии.
ИАПФ устраняют избыточную активацию тканевой и плазменной РАС.
Механизм антигипертензивного действия ИАПФ
1. ослабление эффектов плазменной РАС
· уменьшение образования ангиотензина 2 в плазме, что ведет к снижению ОПС
· уменьшение высвобождения альдостерона, что приводит к выведению натрия и воды, задержке калия
· снижение секреции катехоламинов, стимулированной ангиотензином2
2. Вторым эффектом АСЕ является то, что он способствует распаду брадикинина. ИАПФ уменьшает распад брадикинина, который участвует в расширении артерий и артериол.
3. все ИАПФ способствуют синтезу простагландинов эндотелием сосудистой стенки, в том числе простациклина, которые обладают сосудорасширяющим действием
Эти же гемодинамические механизмы разгружают сердце, расширяя артерии, тем самым, уменьшая постнагрузку.
Усиленное образование простагландинов способствует расширению вен, то есть уменьшается венозный возврат(преднагрузка), что тоже разгружает сердце.
Задержка калия тоже благоприятна при сердечной недостаточности.
То есть ИАПФ используются не только для лечения гипертонической болезни, но и сердечной недостаточности. Этому же, а также уменьшению повреждающего действия повышенного давления на почки, мозг, сердце, способствует уменьшение активности тканевой РАС:
· в сосудах уменьшение гипертрофии и гиперплазии мышечного слоя, что приводит к снижению ее чувствительности к сосудосуживающим агентам
· в сердце задерживается калий, магний при длительном применении; устраняется гипертрофия левого желудочка
· снижение центрального симпатического тонуса
· предотвращение клубочковой гипертензии в почках
Преимущества ИАПФ:
эффективны при артериальной гипертензии, резистентной к препаратам средней силы действия(бета – блокаторы, диуретики)
не снижают коронарный и мозговой кровоток
не увеличивают, а даже снижают ОЦК
не оказывают негативного влияния на метаболические процессы(в отличие от диуретиков, особенно тиазидовых, и бета - блокаторов)
не задерживают мочевую кислоту
устраняют побочные эффекты диуретиков на электролитный обмен(кроме калийсберегающих)
не характерен синдром отдачи
возможна комбинация с другими антигипертензивными препаратами, с усилением их активности
отсутствуют центральные эффекты(головокружение, усталость, снижение работоспособности)
при длительном применении привыкание развивается медленно
Причина привыкания: ангиотензин2 из ангиотензина 1 может образовываться как под действием АСЕ, так и под действием других ферментов(химаза)
Показания к применению:
· для лечения гипертонической болезни с высоким уровнем ренина. Но эффективны и при низком уровне ренина в плазме
· для купирования криза: каптоприл сублингвально
· для лечения сердечной недостаточности, в том числе постинфарктной
· диабетическая нефропатия(расширение приводящей и в большей степени отводящей артериол, что приводит к устранению клубочковой гипертензии)
Побочные эффекты:
1. сухой кашель(5 – 10%). Причина его – нарушение инактивации брадикинина и простагландина в легких
2. аллергические реакции(зуд, ангионевротический отек). Причина в увеличении концентрации брадикинина. Особенно характерен для каптоприла
3. гиперкалиемия(после 2 – 3 месяцев лечения)
4. нейтропения
5. противопоказаны беременным, поскольку нарушается развитие плода, возможна даже его гибель
Фармакокинетика ИАПФ
1. ИАПФ, содержащие SH – группу - каптоприл. Оказывают прямое угнетающее действие на АСЕ. Подвергается метаболизму в печени, выводится в виде метаболитов. Применяют внутрь, сублингвально.
2. второе поколение – перидоприл, эналоприл, рамиприл. Все эти препараты пролекарства. Превращаются в активную форму, метаболизируясь в печени.
Пролекарством не является только лизиноприл. Вводится внутривенно, не метаболизирует в печени, выводится почками в неизменном виде.
Вазотек – метаболит эналоприла, можно использовать внутривенно.
Лекция №26.
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов.
Наиболее надежны, так как влияют на конечные этапы. ИАПФ блокируют АПФ, но не выключают другие пути синтеза ангиотензина2(например, химазу сердца).
Блокаторы рецепторов являются активными пролекарствами, то есть сами блокируют рецепторы, и продукты их метаболизма также обладают блокирующим действием, причем более сильным.
Максимальный эффект наблюдается при применении блокаторов ангиотензиновых рецепторов через 3 – 6 недель. Применяется внутрь по одной таблетке в сутки(действует 24 часа).
Побочные эффекты:
1. головокружение
2. тахикардия
3. гиперкалиемия
4. кашель – но реже, так как эти препараты не нарушают инактивацию брадикинина
Вазодилататоры – средства миотропного действия.
Являются блокаторами кальциевых каналов. По типу блокируемых каналов делятся на:
· блокаторы открытых кальциевых каналов сердца
· блокаторы закрытых кальциевых каналов гладких мышц сосудов
· блокаторы, действующие на оба подтипа каналов
Для лечения гипертонии используют все три подгруппы.
Механизм действия:
1. уменьшение МОК
2. снижение тонуса сосудов(преимущественно артерий)
Для производных 1, 4 – дигидропиридина имеется еще и снижение агрегации тромбоцитов.
Нифедипин – 1 поколение
Амлодипин, исрадипин – 2 поколение.
Преимущества вазодилататоров:
· метаболически нейтральны, то есть не вызывают нарушений обменов липидов, углеводов и т. д.
· не вызывают депрессии
· вызывают регресс гипертрофии левого желудочка, так как уменьшают постнагрузку
· улучшают коронарный кровоток
· не ухудшают периферическое кровообращение
· не повышают тонус бронхов
Применение
1. в основном для курсового лечения
2. нифедипин – сублингвально для купирования гипертонического криза
3. лечение аритмий, ИБС
4. при нарушении мозгового кровообращения
Побочные эффекты
1. головная боль
2. приливы
3. отеки стоп и лодыжек
4. брадикардия(верапамил)
5. тахикардия(нифедипин)
6. запоры
7. сердечная недостаточность
комбинированные лекарственные препараты для лечения гипертонической болезни.
Рациональными являются следующие комбинации:
· диуретики + β – блокаторы. Обладают потенцированным синергизмом
· диуретики(чаще тиазидовые, но не калийсберегающие) + ИАПФ. ИАПФ уменьшают потерю калия организмом, которую вызывают тиазиды, а диуретики, в свою очередь, устраняют избыток жидкости, который вызывают ИАПФ. Часто используется комбинация при лечении гипертонической болезни, сочетающейся с сердечной недостаточностью.
· β – блокаторы + блокаторы кальциевых каналов(дигидропиридинового ряда). β – блокаторы устраняют тахикардию и симпатическую активацию, которую рефлекторно вызывают блокаторы кальциевых каналов(нифедипин). Блокаторы кальциевых каналов препятствуют вазоконстрикции и нарушают периферическое кровообращение, которое вызывают β – блокаторы. Часто применяют при гипертонической болезни и ИБС, осторожно при сердечной недостаточности
· β – блокаторы + α – блокаторы
· все миотропные средства(кроме верапамила) + β – блокаторы
Практически все антигипертензивные средства сочетаются с диуретиками, при правильном подборе.
Нежелательными являются следующие комбинации:
· ИАПФ + β – блокаторы. Эффект совместного применения меньше, чем при монотерапии ими, так как бета – блокаторы снижают секрецию ренина
· ИАПФ + калийсберегающие диуретики, так как вызывают гиперкалиемию
· Верапамил + α – блокаторы, так как любые миотропные вещества вызывают рефлекторную тахикардию
· Верапамил + β – блокаторы, приводят к брадикардии
· НПВС + ИАПФ. НПВС уменьшают эффект ИАПФ за счет снижения продукции простагландинов.
Средства для купирования гипертонического криза
1. натрий нитропруссид внутривенно. Действует на сосуды, в большей степени на вены
2. диазоксид внутривенно. Эффект наступает быстро, необходимо осторожно применять больным сахарным диабетом и сердечной недостаточностью
3. нифедипин – сублингвально. Эффект наступает через 5 – 10 секунд
4. фентоламин – для купирования криза, вызванного феохромоцитомой
5. лабетолол – внутривенно
6. каптоприл – сублингвально или внутривенно на фоне сердечной недостаточности
7. фуросемид - внутривенно
Антиангинальные средства.
Применяют в основном при ИБС и грудной жабе. Они устраняют диспропорцию между потребностью сердца в кислороде и его доставкой.
Клинические формы ИБС:
· стенокардия
· инфаркт миокарда
· коронарный кардиосклероз
10% причин коронарного спазма – вазоспастическая сердечная недостаточность Принц – Металла.
Антиангинальные средства снижают потребность сердца в кислороде, увеличивают доставку кислорода в сердце. К основным антиангинальным препаратам относят:
1. нитраты
2. блокаторы кальциевых каналов
3. β – блокаторы
Основные препараты – препараты миотропного действия, так как коронарный кровоток определяется местными факторами. Артериальное давление в основном зависит от системных факторов(тонус сосудодвигательного центра, тонус симпатической нервной системы).
Нитраты.
К ним относят:
· нитроглицерин и его производные – нитрон форте, нитродерм, сустак форте, мазь нитроглицерина, тринитролат
· препараты изосорбида динитрата
· препараты изосорбида мононитрат
· нитратоподобные соединения – сидиофарм
Механизм действия
Органические нитраты являются пролекарством, которые могут вызывать расширение сосудов только после биотрансформации с образованием NO. Процесс динитрозирования осуществляются в результате взаимодействия нитратов с SH – группами эндогенных нитратных рецепторов, роль которых в эндотелиальной стенке выполняют восстановленный глютатион или цистеин.
Имеется две точки приложения – при взаимодействии образуются нитрозотиолы, которые могут активировать в клетках гуанилатциклазу, а также превращение NO2 в NO.
1. NO из эндотелия сосудистой стенки проникает в гладкие мышцы сосудов и активирует цитозольную гуанилатциклазу, что приводит к накоплению цГМФ, которая активирует соответствующие протеинкиназы и вызывает дефосфорилирование киназы легких цепей миозина, что и приводит к расслаблению гладких мышц сосудов. Наиболее чувствительны вены, артерии и артериолы
2. под влиянием нитратов в эндотелии сосудов увеличивается выработка простагландинов и уменьшается образование тромбоксана А2
3. центральный эффект – уменьшение болевых ощущений, подавление адренергической импульсации к сердцу
Гемодинамические эффекты
· гемодинамическая разгрузка сердца(уменьшение пред – и постнагрузки, а также снижение потребности в кислороде)
· улучшение коронарного кровотока, за счет расширения коронарных сосудов
Особенность действия нитратов заключается в следующем: расширяют кровеносные сосуды, увеличивая при этом перфузионное давление, под которым кровь проходит через миокард, то есть не формируется синдром обкрадывания, в отличие от миотропных коронаролитиков(дипиридамол).
Дипиридамол расширяет мелкие коронарные сосуды, более здоровые, вследствие чего кровь перетекает из зоны поражения в здоровую, что и есть синдром обкрадывания. Разгружая сердце, препарат уменьшает напряжение стенок миокарда, что приводит к облегчению тока крови из нарушенных слоев через миокард ко внутренним
· увеличение выработки простагландинов, что приводит к улучшению микроциркуляции
· расширение мозговых сосудов
· рефлекторная тахикардия, что расценивается как побочный эффект(то есть рационально комбинирование с β - блокаторами)
Применение:
Купирование приступа стенокардии – нитроглицерин сублингвально. Принимают полулежа – эффект наступает через 3 секунды. Хранится до 2 месяцев.
Лекция №27.
Острые отравления лекарственными средствами.
Чаще всего отравления происходят при применении антисептиков и дезинфицирующих средств.
Существует 4 основных направления по оказанию помощи при отравлениях лекарственными средствами:
1. мероприятия по прекращению дальнейшего поступления яда в организм
2. нейтрализация яда всосавшегося и/или вступившего в реакцию с рецепторами(это специфические антидоты)
3. мероприятия, направленные на ускорение выделения яда из организма
4. симптоматическая терапия
Мероприятия по прекращению дальнейшего поступления яда в организм.
1. промывание желудка.
Осуществляется почти при любых отравлениях независимо от времени, прошедшего с момента поступления яда в организм.
Не промывают желудок при:
· отравление ядами прижигающего, некротизирующего действия(кислоты, щелочи, йод, мышьяк, ртуть)
· если человек без сознания
Для промывания используют воду(10 – 12л), раствор танина(0,3 – 0,5%) – он хорошо сорбирует алкалоиды и соли тяжелых металлов, калия перманганат(слабо розовый раствор 1:5000, 1:10000). При отравлении веществами с прижигающим, раздражающим действием для промывания используют слизи, например, крахмальную(вливают в рот осторожно по столовым ложкам). При отравлении крепкими кислотами используют 2% раствор магния окиси. При отравлении щелочами используют органические кислоты.
При отравлении йодом используют химический антидот натрия тиосульфат.
Активированный уголь – физический антагонист многих ядов. Берут столовую ложку угля и делают «болтушку» в стакане воды, выпивают. После этого показаны повторные промывания желудка, так как яд может реабсорбироваться с поверхности угля. Повторное промывание желудка особенно важно при отравлении ядами, участвующими в энтеро – гепатической циркуляции.
2. если яд поступает ингаляционно, то необходимо вынести пострадавшего на чистый воздух, затем показана ИВЛ, ингаляция кислорода, карбогена.
3. смывание яда с кожи раствором натрия гидрокарбоната или другими дегазирующими жидкостями
Средства, нейтрализующие действие всосавшегося яда, или яда, взаимодействующего с рецепторами.
Эти средства взаимодействуют с ядами по принципу химического или физиологического антагонизма.
1. комплексоны или хелатообразователи. Используют при отравлениях металлами, металлоидами(ртуть, железо, кадмий, свинец). Металлы взаимодействуют с SH – группами ферментов. Первым подобным антидотом стал БАЛ(британский антилюизит). БАЛ – видоизмененный глицерин, в котором 2 ОН – группы заменены SH – группами. Но у него много недостатков – не растворим в воде и много побочных эффектов.
Украинцы придумали в БАЛ заменить оставшуюся ОН – группу на SO3Na и получили унитиол. Унитиол является реактиватором сульфгидридных групп ферментов и может взаимодействовать не только со свободным ядом в крови, но и с ядом, уже взаимодействующим с рецепторами. Обладает свойствами антиоксиданта.
Схожими с унитиолом свойствами обладает тетацин – кальций. При острых отравлениях применяется внутривенно, а при хронических в таблетках. У тетацина – кальция при длительном применении в таблетках существует ряд побочных эффектов:
· нарушения со стороны ЖКТ
· нарушения обмена витамина В12(гипохромная анемия)
Аналогично действует сукцимер. Он содержит 2 свободные SH – группы и янтарную кислоту, то есть является антидотом и активирует метаболические процессы в организме.
Липоевая кислота – донор SH – групп. В организме восстанавливается в дигидролипоевую, которая является кофактором пируватоксидаз. Является антиоксидантом.
Дефероксамин – комплексон, применяемый при отравлениях железом, алюминием. При взаимодействии с железом(трехвалентным) образует фериоксамин, который выводится почками. Если отравление произошло железом двухвалентным, то сначала внутрь назначают натрия гидрокарбонат и доводят pH до 5, чтобы железо двухвалентное перешло в трехвалентное.
При применении дефероксамина могут возникнуть следующие осложнения:
· боль, краснота по ходу введения
· гистаминолибератор
· коллапс
· идиосинкразия
2. отравление синильной кислотой(смертельная доза – 0,05г)
В косточках горького миндаля содержится не сама синильная кислота, а алкалоид – амигдалин, который в организме превращается в синильную кислоту.
Цианиды обладают высоким аффинитетом к железу трехвалентному(ферменты дыхательной цепи), а с железом двухвалентным(железо гема) синильная кислота не взаимодействует.
При отравлении синильной кислотой характерный признак – алые слизистые(так как венозная кровь содержит столько же кислорода, сколько и артериальная) и запах горького миндаля изо рта.
Помощь:
· назначение лекарственных средств, обладающих высоким аффинитетом к яду(метиленовая синь в дозе 1мг/кг). Метиленовая синь в этой дозе способствует переводу гемоглобина в метгемоглобин(в нем железо трехвалентное), и тогда метгемоглобин образует соединение с цианидами – цианметгемоглобин(это явление физиологического антагонизма). Метиленовую синь вводят под контролем количества метгемоглобина – его должно быть не более 25%. Метгемоглобин способен связывать цианиды не только свободные, но и провзаимодействовавшие с рецепторами, то есть является реактиватором. Кроме метиленовой сини способностью образовывать метгемоглобин обладают нитраты, нитриты.
· Натрия тиосульфат, который является химическим антагонистом при отравлении цианидами, в результате взаимодействия образуются нетоксичные роданиды, которые выводятся почками.
· Глюкоза – при взаимодействии с цианидами образует циангидрин.
Тиосульфат натрия и глюкоза могут взаимодействовать только со свободным ядом, то есть не являются реактиваторами, поэтому целесообразно назначать их с метиленовой синью.
3. отравление ядами – метгемоглобинообразователями(нитраты, нитриты, сульфаниламидные).
Основной антидот – метиленовая синь в дозе – 0,1мг/кг. Метиленовая синь может быть окислителем или восстановителем в зависимости от дозы. В данной ситуации метиленовая синь выступает в качестве восстановителя, то есть способствует переходу железа трехвалентного в двухвалентное.
При отравлении нитратами развивается два вида гипоксии – циркуляторная и гемическая. Для устранения циркуляторной используют норадреналин или мезатон внутривенно.
К специфическим антидотам в целом относят препараты, принцип действия которых основан на физиологическом конкурентном или неконкурентном антагонизме. Примеры(яд - антидот):
· морфин – налоксон
· атропин – прозерин
· пилокарпин – атропин
· транквилизаторы – флумазенил
· ФОВ – атропин(в больших дозах, вводят ориентируясь по зрачку – вводят пока зрачок не начнет расширяться)
· ФОВ – реактиваторы холинэстеразы(дипироксим, изонитразин – реактиватор холинэстеразы в ЦНС)
· Ганглиоблокаторы, деполяризующие миорелаксанты – прозерин
Средства, ускоряющие выведение яда из организма.
1. гемодиализ
2. гемосорбция
3. перитонеальный диализ
4. форсированный диурез
Форсированный диурез пригоден только для тех ядов, которые выводятся в неизменном виде почками. Для этой цели используют маннит и фуросемид. Маннит задерживает реабсорбцию и подщелачивает мочу, что улучшает выведение кислот.
Проводят форсированный диурез на фоне водной нагрузки. Чаще всего – это раствор натрия гидрокарбоната, который еще и устраняет ацидоз. Также вводят плазмозаменители и раствор глюкозы – 5%.
При отравлении кислотами необходимо введение натрия гидрокарбоната для подщелачивания мочи, а при отравлении щелочами необходимо подкислять мочу большими дозами витамина С.
Симптоматическая терапия.
1. судороги – купировать сибазоном, ГОМК – внутривенно, MgSO4 – парентерально.
2. гипертензивные средства. Если это шок, то есть отравление ядами, вызывающими паралич сосудов и выход жидкости в ткани(мышьяк, ртуть), то вводят препараты, восполняющие ОЦК – полиглюкин, реополиглюкин.
При отравлении ганглиоблокаторами, аминазином и т. д. вводят симпатомиметики – норадреналин, мезатон.
3. отек легких – пеногасители, ганглиоблокаторы(снижают венозный возврат, таким образом снижая давление в малом круге кровообращения), сердечные гликозиды, мочегонные(фуросемид)
4. бронхоспазм – М – холиноблокаторы, миотропные спазмолитики
5. колики – М – холиноблокаторы, миотропные спазмолитики.
Лекция №28.
Комбинированное применение лекарственных средств.
Полипрогмазия – назначение нескольких лекарственных препаратов без учета их взаимодействия.
Несовместимость возникает, если между препаратами возникают нежелательные взаимодействия. Несовместимость может быть относительная и абсолютная. Абсолютная – антагонизм в отношении лечебного действия, а относительная – когда ее можно устранить либо дозой, либо расстановкой приема препаратов во времени. Относительная несовместимость основана на явлениях синергизма или синергоантагонизма.
Несовместимость также делится на:
1. фармацевтическая – взаимодействие до введения в организм, то есть использовать эти лекарственные средства в одном шприце нельзя
2. фармакологическая – основана на эффектах препарата.
В свою очередь фармакологическая несовместимость делится на:
· взаимодействие лекарственных препаратов на уровне фармакокинетики
· взаимодействие лекарственных препаратов на уровне фармакодинамики
Взаимодействие лекарственных препаратов на уровне фармакокинетики.
Может реализовываться на всех этапах:
· всасывание
· распределение
· биотрансформация
· выделение
Взаимодействие на этапе всасывания
Имеет значение полнота всасывания, скорость. Скорость всасывания имеет значение, когда необходимо оказание неотложной помощи, а полнота всасывания – всегда(определяет концентрацию препарата в крови).
1. один препарат взаимодействует с другим в просвете ЖКТ химически либо физически(например, активированный уголь сорбирует любые препараты). Введение двух или трехвалентных ионов(кальций, магний, железо, алюминий) совместно с тетрациклином, ампициллином, левомицетином приводит к образованию нерастворимых комплексов. Эта несовместимость относительна, то есть можно разнести прием препаратов по времени. Холестирамид сорбирует желчные кислоты, но может сорбировать и другие вещества, например, липофильные соединения(витамин К, дигитоксин). Фторхинолоны и антациды также несовместимы.
2. изменение рН пищеварительного сока желудка:
· вещества, повышающие кислотность желудочного сока – соляная кислота, желудочный сок, аскорбиновая и ацетилсалициловая кислота. То есть эти вещества должны усиливать всасывание лекарств, являющихся слабыми кислотами – барбитуратов, сульфаниламидов, антикоагулянтов непрямого действия. Соответственно будут снижать всасывание лекарств – слабых оснований – алкалоидов(папаверин, атропин), амидопирина, но – шпы, димедрола.
· Вещества, снижающие кислотность желудочного сока – антациды, ингибиторы Н2 – рецепторов(рамитидин), омепразол. Усиливают всасывание лекарств, являющихся слабыми основаниями, соответственно, снижая всасывание лекарств – кислот.
3. изменение перистальтики ЖКТ
· вещества, усиливающие перистальтику – слабительные, антихолинэстеразные, М и МН – холиномиметики, прокинетики(цисаприд, церукал, метоклопромид). Эта группа снижает всасывание лекарственных препаратов, которые обладают липофильностью и длительно задерживаются в ЖКТ(дигитоксин, парацетамол, тетрациклин, целанид)
· вещества, угнетающие перистальтику – наркотические анальгетики, М – холиноблокаторы, ганглиоблокаторы. Эта группа будет усиливать действие липофильных лекарств и длительно задерживающихся в ЖКТ.
4. изменение кишечной микрофлоры. Например, противомикробные препараты широкого спектра действия губительны для микрофлоры, что потенцирует эффект непрямых антикоагулянтов, так как будет угнетаться синтез витамина К.
Взаимодействие лекарственных средств на уровне распределения.
Местные анестетики с адреналином дадут пролонгирование анестезирующего эффекта, а также снижение токсичности за счет сужения сосудов. Обезболивание при инфаркте миокарда уменьшит полноту всасывания дигоксима и дизопирамида.
1. состояние гемодинамики. Сердечные гликозиды, антигипертензивные, гипертензивные и мочегонные будут влиять на эффекты других препаратов, вводимых вместе с ними
2. состояние барьеров(слизистая ЖКТ, ГЭБ, стенка сосуда):
· глюкокортикоиды снижают проницаемость сосудистой стенки и, тем самым, снижают поступление многих лекарственных препаратов к их рецепторам
· инсулин увеличивает поступление в ткани глюкозы и калия
· антиагреганты и ангиопротекторы снижают вязкость крови, улучшают капиллярный кровоток, расширяют область распределения других препаратов, которые вводятся с ними совместно
· β2 – миметики расширяют бронхи, увеличивая область распределение таких препаратов, как – ипратропиум бромид(М - холиноблокатор), кромолин – натрий, глюкокортикоиды для ингаляционного применения
· ксантины(кофеин, эуфиллин) повышают проницаемость ГЭБ для алкалоидов спорыньи, что используется для лечения мигрени(кофеин + эрготамин), или для лечения менингита антибиотики с ксантинами(эуфиллин + пенициллин)
3. конкуренция за связь с белками. Этот фактор актуален в том случае, если:
· у препаратов очень высока степень связывания с белками – 95 – 98%
· у препаратов очень малая широта терапевтического действия
К таким препаратам относят – дигитоксин(на 96 – 98% связан с белками), антикоагулянты непрямого действия(синкумар), сульфадиметоксин и другие сульфаниламиды, синтетические сахаропонижающие средства. Большим сродством к белкам плазмы обладают те препараты, которые более липофильны, например, НПВС вытесняют непрямые антикоагулянты из связи с белками, что приводит к кровотечениям. Например, хинидин совместно с сердечными гликозидами вытесняет гликозиды из связи с тканевыми белками, в результате чего резко возрастает их токсическое действие.
Взаимодействие на уровне биотрансформации
1. индукторы ферментов печени – фенобарбитал, зиксорин, рифампицин, гризеофульвин, дифенин, карбамазепин, транквилизаторы бензодиазепинового ряда, мужские половые гормоны
2. ингибиторы ферментов печени – циметидин(блокатор Н2 - рецепторов), антидепрессанты, левомицетин, цитостатики, тетурам, аллопуринол(противоподагрическое), женские половые гормоны.
Индукторы ферментов печени снижают эффект лекарственных препаратов. Наиболее важны следующие сочетания:
· фенобарбитал снижает эффект антикоагулянтов непрямого действия(при отмене фенобарбитала развиваются кровотечения в 14% случаев)
Явление ингибиции повышает эффективность лекарственных препаратов. Иногда это используется целенаправленно, например, эксанол + тетурам, леводопа + карбидопа, антибиотики пенициллинового ряда, не устойчивые к β – лактамазам + ингибиторы β – лактамаз.
Но явление ингибиции может и отрицательно сказываться на действии лекарственного препарата, например, аллопуринол + азатиоприн, циметидин + варфарин(может привести к кровотечениям)
Взаимодействие на этапе выделения
Лекарственные препараты чаще всего выводятся фильтрацией и поэтому, препараты, выводимые в неизменном виде могут менять свою скорость выведения в зависимости от рН мочи.
Вещества, подкисляющие мочу – аскорбиновая кислота, хлорид аммония, ацетилсалициловая кислота. Вещества, подщелачивающие мочу – натрия гидрокарбонат, кальция хлорид, диакарб.
Если лекарство является слабой кислотой, то его выделение усилится при подщелачивании мочи, а если слабым основанием, то, соответственно, при подкислении мочи.
Но ряд лекарственных препаратов является сильными кислотами или основаниями, поэтому выделяется секрецией. К сильным кислотам относят – пениллиновые антибиотики, цефалоспорины, пробеницид, фуросемид, тиазидовые диуретики. Между собой эти препараты могут конкурировать за белок – переносчик.
Взаимодействие на уровне фармакодинамики
Эти взаимодействия реализуются на уровне рецепторов, медиаторов или физиологических систем.
Взаимодействие на уровне рецепторов
· атропин + ацетилхолин или прозерин, будет проявляться Н – холиноэффект, то есть повышение артериального давления, тахикардия за счет возбуждения Н – холинорецепторов мозгового слоя надпочечников
· адреналин + α – адреноблокаторы – извращение эффектов адреналина
Таким образом, можно извратить эффект препаратов, которые между собой находятся в состоянии физиологического антагонизма, и которые влияют на разные типы рецепторов
· атропин + мускарин – нет извращения, поскольку антагонизм односторонний
· налоксон(налтрексон) + морфин – конкурентный антагонизм
· транквилизаторы бензодиазепины + флумазенил
· витамин К + антикоагулянты непрямого типа действия
Все вышеперечисленные комбинации препаратов – антагонистов можно использовать при отравлениях.
Прозерин является синергистом миорелаксантов деполяризующего типа(дитилин), но антагонистом – антидеполяризующих миорелаксантов
Взаимодействие на уровне медиаторов
· резерпин + ингибиторы МАО – извращение эффекта антидепрессантов(тахикардия, повышение артериального давления, возбуждение). Поскольку резерпин вытесняет норадреналин из гранул и МАО при этом заблокирован, это естественно приведет к повышению артериального давления
· октадин(захватывается транспортными системами в нервное волокно) + трициклические антидепрессанты(ингибиторы обратного захвата норадреналина). В итоге снижается гипотензивное действие октадина, поскольку октадин не попадает в нервное волокно
Физиологическое взаимодействие
Может, как ослабить, так и усилить действие препаратов.
· Этанол + седативные транквилизаторы, нейролептики, наркотические анальгетики, клофелин – потенцируют угнетение ЦНС
· Антидеполяризующие миорелаксанты + аминогликозиды – потенцирование миорелаксирующего действия
· Антигипертензивные + мочегонные, седативные, транквилизаторы – потенцированный синергизм
· Инсулин, синтетические сахаропонижающие средства + β – адреноблокаторы приводят к гипогликемии(оба снижают секрецию инсулина)
· Антибиотики широкого спектра действия(левомицетин, тетрациклин) + антикоагулянты непрямого типа действия - приводит к потенцированию эффекта антикоагулянтов непрямого типа действия, поскольку антибиотики снижают синтез витамина К
· Оральные контрацептивы + антибиотики широкого спектра действия – нежелательная беременность
Оральные контрацептивы подвергаются в печени глюкуронированию, затем в виде глюкуронидов поступают в двенадцатиперстную кишку, где под действием β – глюкуронидазы, которая продуцируется микрофлорой кишечника, происходит отщепление глюкуроновой кислоты и контрацептивы вновь всасываются(то есть осуществляется энтеро – гепатическая циркуляция). На фоне приема антибиотиков микрофлора гибнет, β – глюкуронидаза не вырабатывается, нарушается энтерогепатическая циркуляция, что приводит к выведению оральных контрацептивов из организма. Такую беременность нужно прерывать.
· Атропин + трициклические антидепрессанты – потенцирование М – блокирующих эффектов(запоры, тахикардия)
· Этанол + нейролептики – ускорение фенотиазина
· Фуросемид + цефалотин – нефротоксичность
· Фторотан + норадреналин – аритмии, сенсибилизация рецепторов к катехоламинам
· Курареподобные + аминогликозиды – потенцирование миорелаксации
· Блокаторы кальциевых каналов + β – блокаторы – усиление отрицательного инотропного и отрицательного дромотропного действия, снижение проводимости и уменьшение сократимости
· Сульфаниламиды + триметоприм – усиление эффекта(бактерицидное действие)
