Особенности клинических проявлений ГБН по АВО-системе

Последствием перинатального поражения центральной нервной системы чаще всего является развитие гидроцефального и гипертензионного синдромов.

Перинатальные поражения нервной системы у новорожденных – ряд состояний и заболеваний головного, спинного мозга и периферических нервов, объединённых в общую группу по времени воздействия повреждающих факторов.

К перинатальному периоду относятся антенатальный, интранатальный и ранний неонатальный периоды. Антенатальный период начинается с 22 недели внутриутробного развития и оканчивается началом родового акта. Интранатальный период включает в себя акт родов от начала родовой деятельности до рождения ребенка. Неонатальный период подразделяется на ранний неонатальный (соответствует первой неделе жизни ребенка) и поздний неонатальный (от 8-х по 28-е сутки жизни включительно) периоды.

Дети первого года жизни с диагнозом: последствия перинатального поражения центральной нервной системы с гидроцефальным и гипертензионным синдромами состоят в группе риска по формированию детского церебрального паралича.

Этиология и патогенез

Среди причин перинатальных поражений мозга ведущее место занимает внутриутробная и интранатальная гипоксия плода, второе по значимости место принадлежит фактору механической травматизации ребенка в процессе родов – как правило, в сочетании с той или иной выраженностью, предшествующей внутриутробной гипоксии. Также в структуру этиопатогенетических факторов перинатальной патологии включают инфекционные (в том числе вирусные) и токсико-метаболические варианты поражения нервной системы. Таким образом, среди факторов, обусловливающих перинатальное поражение ЦНС, выделяют следующие:

1. Внутриутробная гипоксия плода.

2. Интранатальная гипоксия плода.

3. Механическая травматизация в процессе родов.

4. Инфекционные (вирусные) факторы.

5. Токсические факторы.

6. Наследственные факторы.

7. Сочетание перечисленных факторов.

Гипоксия плода – неспецифическое проявление различных осложнений беременности и родов, прежде всего токсикозов беременных. Степень и выраженность токсикоза, его связь с экстрагенитальной патологией женщины (особенно с болезнями сердечно-сосудистой системы) определяют длительность и выраженность гипоксии плода, центральная нервная система которого наиболее чувствительна к кислородной недостаточности. Антенатальная гипоксия приводит к замедлению роста капилляров головного мозга, увеличивает их проницаемость. Возрастают проницаемость клеточных мембран и метаболический ацидоз, развивается ишемия мозга с внутриклеточным ацидозом. Антенатальная гипоксия часто сочетается с интранатальной асфиксией. Частота первичной асфиксии составляет 5%. Гипоксия и асфиксия сопровождаются комплексом компенсаторно-приспособительных реакций, важнейшей из которых является усиление анаэробного гликолиза.

Воздействие гипоксии приводит к комплексу микроциркуляторных и метаболических расстройств, которые на тканевом уровне вызывают два основных повреждения: геморрагический инфаркт и развитие ишемии с последующей лейкомаляцией вещества мозга.

У недоношенных детей повреждающее действие внутриутробной гипоксии потенцируется незрелостью, дезадаптацией в интранатальном периоде. Фактор незрелости предрасполагает к механической травматизации ребенка, особенно при аномальных вставлениях, тазовых предлежаниях, некоторых акушерских пособиях. Возможна травматизация шейного и грудного отделов спинного мозга при защите промежности и даже при кесаревом сечении с так называемым косметическим разрезом (недостаточным для щадящего выведения головки ребенка).

Хроническая внутриутробная интоксикация может иметь как неспецифическое повреждающее воздействие (гипоксия), так и вызвать четко очерченные метаболические нарушения и, соответственно, специфические клинические синдромы – алкогольный синдром плода, никотиновый синдром, наркотический абстинентный синдром.

По данным эпидемиологических исследований частота постановки диагноза «перинатальное поражение центральной нервной системы» достигает 715:1000 детей первого года жизни. В качестве основного и сопутствующего заболевания данный диагноз выставляется более чем у 90% детей, получающих лечение в неонатологических стационарах. По данным большинства зарубежных авторов, частота гипоксических поражений у доношенных новорожденных составляет не более 6:1000 и колеблется от 33% до 70% у недоношенных детей.

Ранняя диагностика формирующегося детского церебрального паралича может и должна проводиться на первом году жизни ребенка: при своевременном выявлении у него задержки моторного и психо-речевого развития, нарушений мышечного тонуса, повышении сухожильных рефлексов, несвоевременной редукции безусловных рефлексов и задержке формирования установочных реакций.

 

Кроветворение. У новорожденных основной очаг кроветворения - красный костный мозг всех костей, дополнительные:  печень, селезенка, лимфоузлы. Селезенка по величине приблизительно равна ладони самого ребенка, нижний край ее находится в проекции левой реберной дуги (самое нижнее выступающее ребро на границе груди и живота). Лимфатические узлы, как правило, при осмотре выявить не удается, защитная функция их снижена.

Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) –изоиммунная гемолитическая анемия, возникающая в случаях несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам, при этом антигены локализуются на эритроцитах плода, а антитела к ним вырабатываются в организме матери.

Эта болезнь остается одной из наиболее частых причин желтухи и анемии у новорожденных. ГБН в России диагностируется приблизительно у 0,6% всех новорожденных.

 

В большинстве случаев гемолитическая болезнь плода и новорожденного развивается вследствие несовместимости крови матери и плода по резус-фактору и его подтипам, системе АВО и реже по другим эритроцитарным антигенам.

Резус-положительный мужчина в браке с резус-отрицательной женщиной может быть гомозиготным или гетерозиготным. В первом случае все дети будут резус-положительными, во втором – 75% детей будет резус-положительными, 25% - отрицательные.

К факторам, способствующим развитию ГБН можно отнести: аборты, выкидыши,  последующие беременности и роды Rh-положительным плодом (риск увеличивается на 8-10%), гемотрансфузии, пересадка органов и тканей, проявление ГБН у предыдущих детей. Вероятность развития конфликта по Rh-системе составляет до 85%. Однако, несмотря на то, что резус-несовместимость матери и плода встречается в 9,5-13%, ГБН развивается у одного ребенка из 20-25 резус-отрицательных женщин.

Это обусловлено рядом причин: 1. Защитной ролью плацентарного барьера. В норме во время беременности плацента пропускает не более 0,1-0,2 мл крови плода к матери, что не приводит к сенсибилизации организма беременной женщины. Для ее сенсибилизации необходимо поступление плодовой крови от 0,5 мл и более. Усиленное поступление эритроцитов плода к матери происходит к концу беременности, начиная с 37-ой недели, при отслойке плаценты, а также во время родов. Объем поступления фетальных эритроцитов в организм роженицы в момент родов составляет до 25%. Патологическое течение беременности (гестозы, эндокринные заболевания, угроза прерывания, экстрагенитальная патология, аномалии развития самой плаценты, инфекции) приводит к повышению проницаемости плаценты и, соответственно, к увеличению объема плодовой крови, поступающей к матери. 2. Защитным фактором является сопутствующая групповая несовместимость.

Антитела могут образоваться вследствие скрытой сенсибилизации, которая произошла до наступления беременности (вакцинация, употребление в пищу животных белков, инфекционные заболевания, кишечные бактерии) или в ре- зультате иммунизации антигенами А или В во время беременности. Наличие скрытой сенсибилизации может привести к развитию ГБН по АВО-системе уже при наступлении первой беременности. Данный конфликт протекает более легко, чем при Rh- несовместимости. Это обусловлено менее выраженной сенсибилизацией в результате защитных механизмов:

1. Для сенсибилизации организму беременной женщины требуется большой объем крови плода.

2. Антигены А и В содержатся не только на эритроцитах, но и в околоплодных водах, плаценте, тканях плода, что способствует нейтрализации материнских антител.

3. Блокада фетальных эритроцитов, попавших в организм беременной женщины, собственными изогемагглютининами.

 

 ПАТОГЕНЕЗ ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ НОВОРОЖДЕННЫХ Гемолитическая болезнь новорожденных относится ко II типу иммунологических реакций (цитотоксическому). Выделяют 3 стадии аллергической реакции: 1 стадия (иммунологическая) – вследствие первичной сенсибилизации матери, обусловленной резус-несовместимостью, происходит образование антител, являющихся IgМ. В случае продолжающегося поступления в организм матери эритроцитов плода, синтез антител переключается преимущественно на образование IgG. При последующих беременностях Rh – положительным плодом, идет одновременное образование IgМ и G, с преобладанием вторых. Далее происходит образование иммунных комплексов АГ – АТ на поверхности эритроцитов, и в зависимости от вида антител IgМ или IgG происходит либо их гемолиз или чаще блокада с нарушением их функции. ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИТЕЛ IgМ – анти-резус-антитела и агглютинины (естественные) a и b. Они являются полными, бивалентными, высокомолекулярными (900000 D), непроницаемыми для плацентарного барьера. Способны в солевой среде агглютинировать, преципитировать и связывать комплемент. IgG (G2,G3) – это гипериммунные анти-резус-антитела и агглютинины (изогемаглютинины) a и b, 5% из которых являются гемолизинами. Они неполные, одновалентные, низкомолекулярные и свободно проходят через плаценту. Не дают агглютинацию в солевой среде, но способны умеренно склеиваться в коллоидной среде. Длительность циркуляции их в крови матери в послеродовом периоде до 3-4 недель. 2 стадия (патохимическая) - (направлена на удаление иммунных комплексов): образовавшиеся иммунные комплексы активируют фагоцитарную активность макрофагов, нейтрофилов, а также комплемента с образованием С3, С5, что ведет к лизису образовавшихся иммунных комплексов АГ-АТ. Кроме того, в уничтожении иммунных комплексов принимают участие К-клетки (естественные киллеры). Наряду с активацией выше указанных факторов защиты, происходит повышенное образование цитотоксических Т-лимфоцитов. 6 3 стадия (патофизиологическая) - (последствия иммунного повреждения) зависит от: ¨ проницаемости пдаценты; ¨ времени воздействия на плод; ¨ длительности воздействия на плод; ¨ количества и степени повреждающего действия антител; ¨ реактивности плода и его компенсаторных механизмов. Механизм повреждающего действия иммунными антителами эритроцитов выражается: в прямом воздействии на мембраны, что ве- дет к снижению их активности, повышению проницаемости для лактатдегидрогеназы, нарушению обмена веществ с последующим гемолизом эритроцитов. Иммунологический механизм гемолиза эритроцитов активирует систему гемостаза, протеаз, комплемента (С3,С5), изменяет весь спектр цитокинов, что в значительной степени оказывает влияние на патогенез ГБН. Усугубляет заболевание - гипоксия плода и новорожденного, СДР, ацидоз, гипогликемия, гипоальбуминемия, незрелость коньюгационной системы печени.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ  ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ  БОЛЕЗНИ НОВОРОЖДЕННЫХ   ПО  ЭТИОЛОГИЧЕСКОМУ  ФАКТОРУ:

· по системе резус

· по системе АВО

· по редким факторам крови

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ:

1. Внутриутробная смерть плода с мацерацией

2. Отечная (гемолитическая анемия с водянкой);

3. Желтушная (гемолитическая анемия с желтухой); – 90%

4. Анемическая (гемолитическая анемия без желтухи и водянки). – 10-20%

По СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ: * Легкая – 50% * Средней тяжести – 25-30% * Тяжелое – 20-30%

По ТЕЧЕНИЮ:
а) острое (несколько часов, проникновение антител к плоду интранатально);
б) подострое (1-3 дня, проникновение антител к плоду перед родами);
в) субхроническое (врожденная, внутриутробно, задолго до родов).

По наличию осложнений:

билирубиновая энцефалопатия: острое поражение центральной нервной системы;

ядерная желтуха: необратимое хроническое поражение центральной нервной системы;

синдром сгущения желчи;

геморрагический синдром.

.Периоды:
а) острый;
б) восстановительный;
в) остаточных явлений

 

КЛИНИКА:

При рождении отмечаются: резкая бледность кожных покровов, выраженные общие отеки со значительно увеличенным в объеме животом (асцит, гепатоспленомегалия), расширение границ относительной сердечной тупости с проявлением острой сердечной недостаточности. Дыхательные расстройства у этих больных обусловлены гипоплазией легких, которые внутриутробно были поджаты увеличенной печенью или вследствие развития болезни гиалиновых мембран (БГМ). Со стороны ЦНС доминирует синдром церебральной депрессии. Очень часто развивается острая почечная недостаточность. Характерен геморрагический синдром.

 

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННЫХ развивается после 29-ой недели внутриутробного развития вследствие попадания к плоду антител антенатально и/или в момент родов. В зависимости от того, когда и в каком количестве антитела проникли к плоду или ребенку будет зависеть время и форма болезни: врожденная или постнатальная, желтушная, анемическая, отечная.

  ЖЕЛТУШНАЯ форма является одной из наиболее частых клинических форм ГБН (90%). Она обусловлена гемолизом эритроцитов и накоплением непрямого билирубина (НБ), обладающего сродством к липидам, что может приводить к поражению ядер клеток головного мозга, оказывает цитотоксическое действие на ряд органов и систем (почки, сердце, надпочечники, иммунную систему. В высоких концентрациях НБ обладает пирогенным эффектом, инактивирует сурфактант, снижает выработку поджелудочной железой инсулина, что ведет к развитию гипергликемии. При врожденной форме желтуха проявляется с момента рождения, при постнатальной в первые часы или сутки жизни. Чем раньше появляется желтуха, тем тяжелее протекает заболевание. Максимальной выраженности желтуха достигает на 2-4 дни жизни. Отмечается также умеренное увеличение печени и селезенки. При АВО-ГБН желтуха появляется на 2-3 день жизни и даже позже. Интенсивность и опенок желтухи постепенно меняются - вначале апельсиновый, потом бронзовый, лимонный, и, наконец, цвет неспелого лимона. При рождении могут быть желтушно прокрашены околоплодные воды, оболочки пуповины, первородная смазка. Характерно раннее развитие желтухи, бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек, увеличение печени и селезенки.

Характерны: гепатоспленомегалия, желтушное прокрашивание склер и слизистых. Бывает пастозность живота. По мере повышения уровня НБ в крови дети становятся вялыми, адинамичными, плохо сосут, у них снижаются рефлексы. В анализе крови - анемия, псевдолейкоцитоз, тромбоцитопения, много ретикулоцитов (более 7%).

 

АНЕМИЧЕСКАЯ форма встречается в 10-20% случаев заболевания.   На фоне бледности кожных покровов отмечают вялость, плохое сосание, тахикардию, увеличение размеров печени и селезенки, возможны приглушенность тонов сердца, систолический шум. Желтуха может отсутствовать или носить невыраженный характер. По мере повышения уровня НБ в кровяном русле, дети становятся вялыми, адинамичными, снижаются физиологические рефлексы.

При массивном проникновении антител к плоду в антенатальном периоде после 29 недели внутриутробного развития, у новорожденных возможно проявление Отечной формы ГБН

Общий отечный синдром (анасарка, асцит, гидроперикард), выраженная бледность кожи и слизистых, гепатомегалия и спленомегалия, желтуха отсутствует или слабо выражена. Возможен геморрагический синдром, развитие ДВС синдрома.

.

ПОКАЗАТЕЛИ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

                                    легкая       средняя         тяжелая   

Гемоглобин (г/л)      140-120        110-90            80-70

Билирубин (мкмоль/л) 51(61)-85,6  85,7-136,8    более 136,8

Отеки: отечный синдром – асцит –  анасарка

 

Для клиники ядерной желтухи характерна стадийность течения:

1 стадия - апноэтическая или асфиксическая: доминирование признаков билирубиновой интоксикации - вялость, снижение мышечного тонуса и аппетита вплоть до отказа от пищи, бедность движений - гиподинамия, монотонный крик, неполная выраженность рефлекса Моро, срыгивание, рвота, патологическое зевание, "блуждающий взгляд", приступы апноэ, приступы цианоза.

2 cтадия - спастическая или манифестных клинических проявлений:

беспокойство, скованность, гипертонус, голова запрокинута назад, амимия лица, тремор рук, выбухание большого родничка, резкий "мозговой" крик, судороги, опистотонус, широко раскрытые глазные щели, плавающие глазные яблоки, симптом “заходящего солнца”, симптом Грефе, гипертермический синдром, исчезновение рефлекса Моро и сосательного рефлекса, нистагм, нарушение сердечного ритма, остановка дыхания, брадикардия, летаргия и др.);

3 cтадия - мнимого благополучия, которая может длиться до 3-4 недель (исчезает патологическая неврологическая симптоматика: спастичность со второй недели жизни и создается впечатление об обратном развитии неврологической симптоматики);

4 стадия - остаточных явлений (глухота, ДЦП, атетоз, хореоатетоз, задержка психомоторного и речевого развития, парезы, параличи,  дизартрия и т.д.).

Анемическая форма диагностируется у 10-20% больных с ГБН. Дети бледные, вялые, плохо сосут и плохо прибавляют в массе тела. У них обнаруживают гепатоспленомегалию. В анализе крови - анемия разной степени выраженности, нормобластоз, ретикулоцитоз, сфероцитоз (при АВО-конфликте), иногда гипорегенераторная анемия, т.е. без ретикулоцитоза и нормобластоза в связи с торможением функции костного мозга. Уровень НБ обычно нормальный или умеренно повышенный. Признаки анемии обнаруживают в конце первой - второй недели жизни. Возможно развитие геморрагического диатеза и ДВС-синдрома.

Осложнения ГБН

Ядерная желтуха – билирубиновая интоксикация- вялость, снижение аппетита, срыгивания, патологическое зевание, мышечная гипотония, исчезновение 2 фазы рефлекса Моро, далее возникает клиника энцефалопатии – опистотонус, «мозговой» крик, выбухание большого родничка, судороги, патологическая глазодвигательная симптоматика – симптом «заходящего солнца», нистагм. Синдром сгущения желчи – желтуха приобретает зеленоватый оттенок, печень увеличена, насыщенный цвет мочи.

 

Особенности клинических проявлений ГБН по АВО-системе

1. Наиболее часто развивается при группе крови матери 0(I), а ребенка А(II). 2. Развитие заболевания возможно при первой беременности  без сенсибилизации организма женщины.

3. ГБН по АВО-системе протекает легче, чем при любом другом конфликте. 4. Желтуха появляется позднее, к концу 2-3 суток жизни.

5. Врожденной желтушной, отечной форм и водянки плода при данном конфликте фактически не бывает.

6. Не характерен гепатолиенальный синдром. Гемолитическая болезнь новорожденных приводит к развитию вторичного иммунодефицита вследствие: повреждения клеток иммунной системы иммунными комплексами и непрямым билирубином, снижения уровня комплемента, вследствие связывания его антителами, блокирования макрофагальной системы иммунными комплексами, уменьшения титра защитных антител (IgG), поступающих от матери к плоду.

ДИАГНОСТИКА ГБН ПРЕНАТАЛЬНАЯ: ¨ акушерский анамнез ¨ амниоцентез (исследование околоплодных вод): повышение оптической плотности (N 0,35-0,5), увеличение уровня билирубина, глюкозы (более 1,5 ммоль/л), белка (более 3г/л) и снижение уровня эстрогенов, ¨ иммунологический мониторинг - определение титра IgM реакцией гемагглютинации (диагностический титр для a и b-антител 1:512 и более; резус-антител в 1-й половине беременности 1:32, во 2-ой 1:128 и более; “скачущий титр”; положительная непрямая реакция Кумбса у матери свидетельствующая о наличии IgG, ¨ Гелевый тест, ¨ УЗИ плода и плаценты - плацента утолщена, гепатоспленомегалия, асцит, поза Будды, ¨ на КТГ - гипоксия плода,

ПОСТНАТАЛЬНАЯ:

1.Выделение новорожденных в группы риска развития ГБН.

2.Клинические проявления: желтуха и бледность кожных покровов, отеки, неврологическая симптоматика, гепатолиенальный синдром и т.д. 3.Лабораторная диагностика: ¨ определение группы крови и резус-фактора у новорожденных, родившихся от матерей с О (I) группой и Rh - отрицательной принадлежностью крови, ¨ определение уровня билирубина в пуповинной крови при рождении (более 51-61 мкмоль/л), ¨ динамика уровня билирубина по его фракциям (шкалы Полячека или Кингстоуна), ¨ определение почасового прироста билирубина (более 5-6 мкмоль/л) Br2 - Br1 T2 - T1 ¨ общий анализ крови: Hb, Er, Tr - снижены, ретикулоциты - более 7 %0, нормобласты - более 50%, умеренный лейкоцитоз, ¨ иммунологическая: прямая реакция Кумбса, выявляет наличие комплексов АГ-АТ, исследуемым материалом являются эритроциты новорожденного, к которым добавляется антиглобулиновая сыворотка, которая способствует агглютинации имеющихся комплексов. При групповой несовместимости данная реакция положительная в первые 2-3 дня, Rh-конфликте - положительная с рождения; непрямая реакция Кумбса, свидетельствует о наличии свободных бло- кирующих антител- IgG, для этого используют сыворотку больного ребенка, куда добавляют эритроциты известной антигенной структуры (групповой и резус принадлежности), затем через определен- ный промежуток времени производят отмывание эритроцитов с по- следующим добавлением антиглобулиновой сыворотки. Реакция положительная на 1-2 сутки. ¨ Определение иммуноглобулинов в сыворотке крови новорожденных - увеличение IgM, IgА и снижение IgG. ¨ Тест антителозависимой клеточно – опосредованной цитотоксичности (АЗКЦ) при АВО-конфликте (к моноцитам донора + сыворотка крови ребенка). ¨ Определение титра аллогемагглютининов в крови и молоке матери, в белковой и солевой средах, чтобы отличить естественные агглютинины от иммунных при АВО-конфликте (при наличии иммунных 12 антител титр аллогемаглютининов в белковой среде в 2 раза выше, чем в солевой). ¨ В случае конфликта между матерью и ребенка по другим редким эритроцитарным антигенам, проводится тест на индивидуальную совместимость (эритроциты ребенка + сыворотка крови матери ® отмечается гемагглютинация).