Активность ФМСФ-ингибируемой КП в тканях крыс при введении галоперидола

3.2.4.1. Влияние однократного введения галоперидола на активность ФМСФ-ингибируемой КП в тканях крыс. Введение галоперидола не влияло на активность ФМСФ-ингибируемой КП только в семенниках (рис. 4). В гипофизе, гипоталамусе и мозжечке активность понижалась через 4 часа после инъекции на 26, 24 и 14% соответственно относительно контроля. Повышение активности ФМСФ-ингибируемой КП через 0,5 часа на 29% и понижение через 4 и 72 часа на 20 и 29% соответственно наблюдалось в четверохолмии. В гиппокампе активность фермента повышалась через 0,5 часа и понижалась через 4 часа на 37% по сравнению с контрольной группой. Известно, что при введении галоперидола в гиппокампе и больших полушариях повышается уровень холецистокинина и вещества Р [324]. Не исключено, что ФМСФ-КП участвует в обмене этих пептидов при введении галоперидола. В стриатуме активность ФМСФ-ингибируемой КП через 0,5 часа была в 1,5 раза выше, чем у контроля, а через 4 и 24 часа ниже на 26 и 18 % соответственно. Известно, что однократная инъекция галоперидола приводит к увеличению уровня мет-энкефалина и нейротензина в стриатуме [211, 232, 261]. Кроме того, уровень нейротензина у больных шизофренией уменьшен, но восстанавливается после лечения галоперидолом [59, 92, 292]. Поскольку изменение активности КПН в этом отделе мозга не обнаружены, то можно предположить, что в процессинг регуляторных пептидов, синтезируемых в стриатуме при введении галоперидола, вовлечена ФМСФ-КП.

Активность ФМСФ-ингибируемой КП через 0,5 часа повышалась в больших полушариях на 43%, в надпочечниках на 63%, а через 24 часа понизилась на 21% относительно контрольных животных в обоих случаях. В надпочечниках синтезируется большое количество мет-энкефалина, предшественники которого являются более предпочтительными субстратами для ФМСФ-КП [26], поэтому можно предположить, что этот фермент вовлечен в обмен энкефалинов в надпочечниках при введении галоперидола.

Рис. 4. Активность ФМСФ-ингибируемой КП в тканях крыс при введении галоперидола (по оси Y – активность фермента в нмоль субстрата образовавшегося за 1 мин инкубации в пересчете на 1 мг белка) (M ± m; n = 5÷6; * – р < 0,05, ** – р < 0,01, *** – р < 0,001 относительно нормы; + – р < 0,05, ++ – р < 0,01, +++ – р < 0,001 относительно контроля).

Рис. 4 (продолжение). Активность ФМСФ-ингибируемой КП в тканях крыс при введении галоперидола.

3.2.4.2. Влияние хронического введения галоперидола на активность ФМСФ-ингибируемой КП в тканях крыс. Хроническое введение галоперидола вызывало снижение активности ФМСФ-ингибируемой КП через сутки после воздействия в гипофизе на 44%, в четверохолмии на 38%, в мозжечке на 39%, в гиппокампе в 5 раз, в больших полушариях в 3,7 раза, в надпочечниках в 2,5 раза относительно контроля (рис. 4).

Через трое суток после введения галоперидола активность фермента снижалась в гипофизе на 42 % и стриатуме на 22% по сравнению с контрольной группой (рис. 4). Повышение активности ФМСФ-КП наблюдалось в гипоталамусе в 2,3 раза, в четверохолмии в 2 раза, в гиппокампе на 47%, в надпочечниках в 2 раза относительно контроля через трое суток после воздействия.

Таким образом, хроническое введение галоперидола приводило к снижению активности ФМСФ-ингибируемой КП через сутки после воздействия и разнонаправленным изменениям через трое суток. Можно предположить, что снижение активности фермента через сутки после воздействия связано с уменьшением числа активных молекул.

Через трое суток, то есть в период отмены препарата, происходит восстановление ферментативной системы и наблюдается повышение активности ФМСФ-КП.

Согласно дисперсионному анализу (табл. 8) достоверные изменения динамики активности ФМСФ-ингибируемой КП после введения галоперидола наблюдались во всех изученных отделах мозга и тканях.

В гипофизе активность ФМСФ-ингибируемой КП повышалась через 0,5ч, затем возвращалась к значениям интактных животных, незначительно увеличивалась к 24ч и оставалась на этом уровне до 72 часов. Галоперидол, вводимый в течение 10 дней, вызывал небольшое повышение активности фермента в гипофизе только через трое суток после воздействия.

Табл. 8. Дисперсионный анализ влияния времени после инъекции галоперидола на активность ФМСФ-ингибируемой КП в тканях самцов крыс (значения критерия Фишера F_Ф, баллы экспериментальных (временных) подгрупп).

В гипоталамусе через 0,5 часа после инъекции галоперидола активность ФМСФ-КП немного повышалась и сохранялась до 24 часов, к 72 часам наблюдалось дальнейшее повышение активности. При хроническом введении препарата активность фермента повышалась, при этом повышение активности через трое суток было более выраженным. Однократное введение галоперидола приводило к повышению активности ФМСФ-ингибируемой КП в четверохолмии через 0,5 часа, понижению через 4 часа и постепенному повышению до 72 часов. При остром введении галоперидола активность ФМСФ-КП в стриатуме значительно увеличивалась через 0,5 часа, через 4 часа снижалась до значений нормы и до 72 часов постепенно повышалась. В гиппокампе и надпочечниках через 0,5 часа после однократной инъекции галоперидола активность ФМСФ-КП повышалась, затем понижалась до значений нормы и оставалась таковой до 24 часов; к 72 часам наблюдалось повышение активности фермента. Хроническое воздействие приводило к небольшому снижению активности фермента в гиппокампе, стриатуме, четверохолмии и надпочечниках через сутки и повышению через трое суток относительно нормы. В мозжечке активность ФМСФ-ингибируемой КП увеличивалась через 0,5 часа после инъекции галоперидола, несколько снижалась к 4 часам, а к 24 часам возвращалась к уровню, зафиксированному через 0,5 часа, и оставалась таковой до 72 часов, а также через сутки после хронического введения. Через трое суток после хронического воздействия препарата повышение активности было больше, чем через сутки. В больших полушариях активность ФМСФ-ингибируемой КП повышалась через 0,5 часа после инъекции галоперидола, снижалась к 4 часам и повышалась через 72 часа. Хроническое воздействие приводило к повышению активности фермента только через трое суток после воздействия. Активность ФМСФ-ингибируемой КП в семенниках повышалась только после хронического введения галоперидола, при этом через трое суток изменения были более выражены. Таким образом, однократное введение галоперидола приводило к повышению активности ФМСФ-ингибируемой КП во всех отделах мозга, гипофизе и надпочечниках по сравнению с интактными животными. Хроническое воздействие приводило к повышению активности фермента в гипофизе, гипоталамусе, мозжечке, больших полушариях и семенниках и разнонаправленным изменениям в четверохолмии, стриатуме, гиппокампе и надпочечниках относительно нормы.