Алкалоиды. Классификация. Методы анализа. Связь между строением и биологическим действием

Алкалоиды являются специфическими продуктами обмена растительной клетки, в которой находится смесь алкалоидов, близких по химической структуре, либо в виде солей органических кислот (яблочной, лимонной, щавелевой) или в виде солей специфических кислот. В настоящее время ряд алкалоидов выделен из м/о, насекомых и животных. Слово «алкалоид» происходит от арабского «alkoli» - щелочь, «оides»- подобный. В медицине алкалоиды применяют при сердечнососудистых, нервных и желудочно-кишечных заболеваниях. Ценность: препараты оказывают сильное физиологическое действие на животные организмы, обычно на ЦНС, быстро действуют и не обладают кумулятивными свойствами. По физическим свойствам алкалоиды: твердые кристаллические вещества, б/ц, б/з с горьким вкусом, многие оптически активны, практически не растворимы в воде, растворимы в органических растворителях. Соли алкалоидов, особенно с минеральными кислотами, наоборот, хорошо растворимы в воде, нерастворимы в органических растворителях. С химической точки зрения алкалоиды - это слабые основания, некоторые амфотерны за счет атомов водорода имидных (>NН) групп в молекуле. Препараты алкалоидов в медицине применяются в виде солей галогенно-водородных кислот: [R3NH] +Hal¯. В водном растворе при действии гидроксидов щелочных металлов на соли алкалоидов выпадает основание алкалоида, например: (Аlk)·НСL + NаОН → Аlk↓ + NаСL + Н2О Степень основности алкалоидов зависит от наличия и характера функциональных групп в молекуле. Например, фенольная, енольная –ОН группы снижают основность, а аминогруппа - усиливает. По химической классификации, в основу которой положен характер азотсодержащего ГЦ алкалоиды делят на: 1. Производные пиридина и пиперидина (лобелин и его спутники); 2. Производные тропана (атропин, скополамин, кокаин); 3. Производные хинолина (хинин, хинидин, цинхонин); 4. Производные изохинолина (опийные алкалоиды); 5. Производные индола (физостигнин, стрихнин, резерпин); 6. Производные пурина (кофеин, теобромин, теофиллин) Эти алкалоиды имеют единство в биогенетическом происхождении от аминокислот и называются истинными алкалоидами. Имеются алкалоиды, у которых атом азота не включен в гетероциклическую структуру, такие алкалоиды представляют собой растительные амины и их относят к протоалкалоидам (эфедрин, колхицин, колхамин):

9.2. Алкалоиды, производные хинолина Природный источник получения производных хинолина — растения семейства мареновых — кора хинного дерева, содержащая алкалоиды (2~15%) в виде солей хинной кислоты. В 1814 г. из нее выделен хинин, а затем и другие 26 алкалоидов. 49 Структурной основой большинства алкалоидов служат две ГЦ системы: хинолин (конденсированное ядро пиридина и бензола) и хинуклидин (конденсированная система из двух пиперидиновых циклов). В ГФ включены три препарата: хинина дигидрохлорид, хинина гидрохлорид и хинина сульфат. Это — бесцветные кристаллические вещества, без запаха, отличающиеся очень горьким вкусом. Под действием света постепенно желтеют. Являются левовращающими оптическими изомерами. Дигидрохлорид — очень легко растворим, гидрохлорид — растворим, а сульфат — мало растворим в воде. Хинина гидрохлорид лучше, чем сульфат и дигидрохлорид, растворим в спирте и хлороформе. Общей реакцией на хинин является таллейохиная проба, которая заключается в окислении метоксильной группы хинолинового ядра бромной водой до образования охинона. Действие аммиака приводит к образованию дииминопроизводных о-хиноидной структуры (таллейохин), окрашенных в изумрудно-зеленый цвет. Другие алкалоиды, не содержащие в молекуле метоксильной группы, этой реакции не дают. Характерная особенность хинина — флуоресценция в растворе H2SO4. Для идентификации препаратов хинина можно использовать осадительные общеалкалоидные реактивы на органические основания: пикриновую кислоту, дихлорид ртути, танин, фосфорно-вольфрамовую кислоту. КО по ГФ выполняют гравиметрическим методом. Основан на осаждении основания хинина из препаратов (раствором NaOH), четырехкратном извлечении его хлороформом и взвешивании его остатка, полученного после отгонки хлороформа. Международная фармакопея III издания рекомендует – метод неводного титрования в смеси ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (5:2). При определении хинина гидрохлорида и дигидрохлорида прибавляют раствор ацетата ртути в уксусной кислоте и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор — кристаллический фиолетовый). Есть и другие методы. Препараты хранят в хорошо укупоренной таре. Применяют в качестве противомалярийных средств. Правовращающим оптическим изомером хинина является алкалоид хинидин (хинидина сульфат). Для идентификации препарата используют те же реакции, что и для оценки препаратов хинина. Назначают хинидин сульфат в качестве антиаритмического средства.

9.3. Алкалоиды, производные изохинолина Из многочисленных алкалоидов, производных изохинолина, в лечебной практике применяют в основном производные 1-бензилизохинолина, морфинана и апорфина. Источник получения - опий, в котором содержится 25 различных алкалоидов. Они составляют 20—25% общей массы опия и находятся в основном в виде солей меконовой, молочной и серной кислот. Алкалоиды, производные бензилизохинолина. Фармакопейным препаратом является папаверина гидрохлорид. Он медленно растворим в воде, мало — в этаноле, растворим в хлороформе. 50 Подлинность препарата устанавливают по ИК-спектру, УФ-спектрам растворов препарата в этаноле и в 0,01 М растворе соляной кислоты. Идентифицировать препарат (в 0,0025%-ном растворе) можно по второй производной УФ-спектра поглощения, найденной методом численного дифференцирования. Этот метод более объективен, чем анализ по положениям максимумов поглощения. Кроме того, используют специальные реактивы на алкалоиды. Применение некоторых из них основано на окислении папаверина. Под действием конц. HNO3 препарат приобретает желтое окрашивание, которое переходит в оранжевое при нагревании. При нагревании препарата в смеси с конц. H2SO4 появляется фиолетовое окрашивание. Окрашенные продукты образуются и при действии реактивом Марки. При последующем добавлении бромной воды и NH3 появляется фиолетовый осадок, который после растворения в этаноле окрашивает раствор в фиолетово-красный цвет. Реакция является специфичной, и используют при фотоколориметрическом определении препарата. Количественно препарат определяют методом неводного титрования или методом нейтрализации в спиртовой среде (индикатор — фенолфталеин). Хранят препарат по списку Б в хорошо укупоренной таре, чтобы не допустить его окисления. Применяют при спазмах кровеносных сосудов, гладких мышц органов грудной полости, бронхиальной астме и т.д.

9.4. Алкалоиды, производные тропана Тропан представляет собой бициклическое основание, включающее два конденсированных цикла: пирролидин и пиперидин. Основными производными являются его соли: атропина сульфат, скополамина гидробромид и синтетические аналоги. Атропин является сложным эфиром аминоспирта – тропина и тропоновой кислоты: Получают из корней скополии (семейство пасленовых – Solanaceae) и синтетически. Потребность в скополамина гидробромиде удовлетворяется получением его из семян дурмана индейского (семейство пасленовых). Синтез аналогов осуществляют из тропина по общей схеме синтеза сложных эфиров. Это — белые кристаллические вещества. Препараты легко растворимы в воде. По растворимости препаратов в хлороформе можно отличить препараты природных алкалоидов от синтетических аналогов. Для испытания подлинности препаратов используют реакцию Витали—Морена, основанную гидролизе и нитровании тропоновой кислоты. При действии на остаток после выпаривания спиртовым раствором гидроксида калия и ацетона происходит образование окрашенного в фиолетовый цвет соединения. Общая реакция на препараты заключается в осаждении оснований из растворов действием гидроксидов щелочных металлов. ГФ рекомендует эту реакцию для установления подлинности атропина сульфата, основание которого имеет характерную температуру плавления. Кроме того, используют осадительные реактивы: раствор пикриновой кислоты, йода, реактивы Марки, Драгендорфа и др. Количественное определение всех препаратов выполняют методом неводного титрования в среде безводной уксусной кислоты (титрант — 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатор — кристаллический фиолетовый). Титрование препаратов (за 51 исключением атропина сульфата) проводят в присутствии ацетата ртути (II), подавляющего диссоциацию галогенид-ионов. Атропина сульфат определяют без ацетата ртути, так как серная кислота ведет себя как основная кислота. Препараты хранят по списку А. Используются в качестве холинолитиков.

9.5. Алкалоиды, производные пурина Пурин — конденсированная гетероциклическая система, состоящая из двух циклов: пиримидина и имидазола. В лечебной практике наиболее широко применяют пуриновые алкалоиды кофеин, теобромин, теофиллин (включены в ГФ). Природным источником получения пуриновых алкалоидов служат отходы чайной промышленности (чайная пыль, обрезки листьев), содержащие 1—3% кофеина, и бобы какао (1,5—2% теобромина). Синтетически пуриновые алкалоиды получают из мочевой кислоты. Вначале получают ксантин, а из него — кофеин и теобромин. В ГФ включены также препараты двойных солей пуриновых оснований: кофеин-бензоат натрия и эуфиллин. Кофеин-бензоат натрия получают смешением водных растворов, содержащих 40% кофеина и 60% натрия бензоата. Аналогичный способ лежит в основе получения эуфиллина (соль теофиллина с 1,2-этилендиамином). Это — белые кристаллические вещества без запаха, плохо растворимые в воде: кофеин плохо растворим в холодной воде (1:60), теофиллин мало растворим, теобромин практически не растворим. В горячей воде кофеин и теофиллин легко растворимы, теобромин мало растворим. В этаноле алкалоиды плохо растворимы. Кофеин, в отличие от теофиллина и теобромина, легко растворим в хлороформе. Теофиллин и теобромин растворимы в разведенных растворах кислот и щелочей. Кофеин-бензоат натрия легко растворим, эуфиллин растворим в воде. Кофеин-бензоат натрия трудно растворим в этаноле, практически не растворим в эфире и хлороформе. Общей реакцией для испытания подлинности препаратов является мурексидная проба. Общей реакцией является и действие хлорида ртути (II). При этом образуется белый кристаллический осадок. Подлинность подтверждают и спектрофотометрическим способом. Идентифицировать препараты можно с помощью осадительных реактивов. Например, кофеин с 0,1%-ным раствором танина образует белый осадок таната кофеина, растворимый в избытке реактива. Раствор кофеина в горячей воде при добавлении 0,1 М раствора йода остается прозрачным, но при добавлении нескольких капель соляной кислоты образуется бурый осадок. Теофиллин образует в этих условиях темно-коричневый осадок. В отличие от кофеина, теофиллин и теобромин обладают кислыми свойствами, что используется для их выявления и количественного определения. Препараты вначале превращают в натриевые соли раствором гидроксида натрия. В качестве реактива, позволяющего отличить препараты, используют раствор хлорида кобальта. Теобромин образует осадок серовато-голубого цвета, который выпадает после появления быстро исчезающего фиолетового окрашивания. Теофиллин в тех же условиях образует белый с розоватым оттенком осадок. Кофеин, не обладающий кислотными свойствами, не дает положительной реакции ни с ионом кобальта, ни с ионом серебра. Серебряная соль теобромина при нагревании на водяной бане (до 60 °С) образует коричневую 52 желатинообразную массу. Серебряная соль теофиллина представляет собой полупрозрачный студенистый осадок, разжижающийся при нагревании и вновь застывающий при охлаждении. Теофиллин, в отличие от других пуриновых алкалоидов, образует со щелочным раствором нитропруссида натрия характерное зеленое окрашивание, исчезающее после добавления избытка кислоты. Имеются и другие общие и идентифицирующие реакции. Чистоту препаратов по ГФ проверяют, устанавливая допустимые пределы примесей посторонних алкалоидов, используя различные реактивы. КО препаратов основано на использовании их химических свойств. Кофеин можно оттитровать в неводной среде (хлороформ, уксусный ангидрид, бензол) хлорной кислотой (индикатор — кристаллический фиолетовый). Для теобромина в качестве неводного растворителя используют муравьиную кислоту и уксусный ангидрид (1:10), индикатором служит раствор Судана (III). Для теобромина и теофиллина ГФ рекомендует использовать сочетание аргентометрии и косвенной нейтрализации, основанное на образовании солей серебра и выделении эквивалентных количеств азотной кислоты. Ее титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор — феноловый красный). Спектрофотометрическое определение кофеина и кофеинбензоата натрия выполняют, используя в качестве растворителя воду (272 нм), а теобромина и теофиллина — 0,1 М раствор гидроксида натрия (272 нм). Предложены также фотоколориметрические методики определения. Препараты хранят по списку Б. Кофеин и его соль применяют в качестве стимуляторов ЦНС, а теобромин, теофиллин и эуфиллин как спазмолитические и диуретические средства.