Acetyl-l-carnitine deficiency in patients with major depressive disorder

Недостаточность ацетилкарнитина у пациентов с большим депрессивном расстройством

Предпосылки

Критически важным этапом в создании эффективных препаратов, действующих на механизмы большого депрессивного расстройства (БДР), является поиск биологических мишеней для терапевтического воздействия. Эпигенетический препарат ацетилкарнитин (LAC) демонстрирует устойчивый антидепрессантный эффект с быстрым началом при введении подопытным грызунам с недостаточностью ацетилкарнитина. В настоящей публикации описано снижение концентрации LAC у пациентов с большим депрессивным расстройством по сравнению с подобранными по возрасту и полу здоровыми участниками контрольной группы, обнаруженное в ходе исследования, проведенного в двух независимых исследовательских центрах. Последующий поисковый анализ показал, что выраженность недостаточности LAC отражает как тяжесть заболевания, так и возраст, в котором началось БДР. Более того, самые низкие уровни LAC были отмечены у пациентов с резистентной депрессий, при этом предикторами низкого уровня LAC оказались такие факторы, как пережитое пренебрежение со стороны значимых лиц и принадлежность к женскому полу. Эти трансляционные результаты указывают на возможность использования LAC в качестве биомаркера, способного помочь в выявлении одного из эндофенотипов большого депрессивного расстройства.

Аннотация

Нехватка биомаркеров, с помощью которых можно было бы идентифицировать представителей целевых групп, сильно сужает перспективы использования прецизионной медицины при большом депрессивном расстройстве (БДР), одной из основных причин ухудшения здоровья и снижения трудоспособности. Синтезируемая в организме молекула ацетилкарнитина играет крайне важную роль в работе гиппокампа и в работе механизмов, связанных с несколькими поведенческими доменами. У грызунов, демонстрирующих депрессоподобное поведение, отмечается значительное снижение уровней LAC, свидетельствующее о нарушении глутаматергической активности гиппокампа и процессов дендритной пластичности. Восполнение недостаточности LAC дает быстрый и стойкий антидепрессантный эффект, опосредованный эпигенетическим механизмом ацетилирования гистонов. Взяв за пример эту механистическую модель заболевания, мы решили исследовать уровни LAC у людей. В результате нашего исследования, проводившегося в двух независимых исследовательских центрах, мы обнаружили снижение уровней LAC, но не свободного карнитина, у пациентов с БДР по сравнению со здоровыми членами контрольной группы, подобранными по возрасту и полу. Вторичные поисковые исследования показали, что недостаточность LAC более выражена у людей с более тяжелым протеканием и более ранним началом большого депрессивного расстройства. Более того, они показали, что уровни LAC ниже у пациентов с историей резистентной депрессии и у пациентов, перенесших детскую психологическую травму, и что принадлежность к женскому полу и пережитое в прошлом эмоциональное пренебрежение являются факторами, особенно сильно связанными со снижением уровней LAC. Данные результаты говорят о теоретической возможности использования уровней LAC к качестве биомаркера, помогающего в выявлении клинического эндофенотипа большого депрессивного расстройства, характеризуемого снижением уровней LAC, повышенной тяжестью симптомов и ранним началом, а также сочетанием детской психологической травмы и резистентной депрессии. Вкупе с результатами исследований на грызунах эти трансляционные данные подтверждают необходимость дальнейшего исследования уровня LAC в качестве терапевтической мишени, поскольку это может помочь в разработке индивидуализированных методов терапии для пациентов с биологически-предопределенным подтипом депрессии, в согласии с принципами прецизионной медицины.