Тема: Фармакокинетика

Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий пути прохождения и изменения лекарственных средств в организме, а также, зависимость от этих процессов эффективности и переносимости препаратов. Фармакокинетика позволяет оценить динамику концентрации лекарственных средств в организме. Фармакокинетические исследования позволяют оценить процессы всасывания (абсорбции), распределения, связывания с белками, биотрансформации и выведения из организма лекарственных средств. Полученные в результате этих исследований данные создают ту качественную и количественную основу, с помощью которой можно прогнозировать степень попадания лекарственного вещества к месту его действия.

В фармакокинетике можно выделить 5 этапов: введение, всасывание, распределение, биотрансформация и выведение.

I этап. Введение.

Чётко выделяют два пути введения – энтеральный (всасывание происходить в кишечнике) и парентеральный (всасывание происходит вне кишечника). В каждом из этих путей различают по три способа введения. Энтеральные – пероральный (введение через рот), дуоденальный (введение через зонд в двенадцатиперстную кишку) и ректальный (через заднепроходное отверстие в прямую кишку. Парентеральные – инъекционный (связан с нарушением целостности кожных покровов или слизистых оболочек), ингаляционный (посредством дыхания) и поверхностный.

II этап. Всасывание (абсорбция).

В фармакокинетике абсорбцией называется прохождение, проникновение через биологические мембраны лекарств. По сути клеточные мембраны представляют собой биологические "преграды" организма для лекарственного препарата. Известны несколько механизмов, посредством которых лекарственные средства преодолевают тканевые барьеры. Однако все эти механизмы абсорбции можно разбить на 2 большие группы:

1) ПАССИВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ, осуществляемые по градиенту концентрации веществ (из мест с большим концентрационным потенциалом в область более низкой концентрации), без затраты энергии;

2) АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ лекарственных средств, когда проникновение лекарств через биологические мембраны клеток идет, в отличии от пассивных механизмов, с затратой метаболической энергии и осуществляется против градиента концентрации.

1. Фильтрация через поры мембран, через каналы. В данном случае речь идет о пассивной диффузии через так называемые "водные поры", имеющиеся между клетками эпидермиса, эпителия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, роговицы, эндотелия капилляров.

Лекарственные средства со свойствами сильных кислот или щелочей при pH крови и содержимого кишечника находятся в ионизированной форме и поэтому плохо абсорбируются. Например, стрептомицин, канамицин являются препаратами, обладающими свойствами сильных щелочей, поэтому всасывание их из желудочно-кишечного тракта незначительно и непостоянно. Отсюда вывод, что такие лекарства нужно вводить только парентерально.

Замечено, что всасывание лекарств снижается, замедлятся при усилении перистальтики кишечника, а также при: диареи (поносе). Изменяется абсорбция и под влияние средств, снижающих двигательную активность кишечника, например, под влиянием холинолитических средств (препараты группы атропина).

Воспалительные процессы слизистой кишечника, ее отек также сопровождаются угнетением абсорбции лекарственных средств, например резко снижается всасывание, гипотиазида у больных с застойной недостаточностью сердца.

Лекарственные средства в пищеварительному тракте подвергаются воздействию тех же самых секретов, что и вещества, содержащиеся в пище. Кислая среда желудка, кроме влияния на степень ионизации лекарств, может вызвать их химическое разрушение. Например, бензилпенициллин легко разрушается в кислой среде желудка, однако феноксиметилпенициллин более стабилен в кислой среде и потому полнее всасывается внутрь. Эритромицин также разрушается в кислой среде, однако некоторые его химические производные, а также специальные лекарственные формы, защищающие эритромицин от прямого воздействия кислоты желудочного сока, обеспечивают удовлетворительное всасывание этого препарата при приеме внутрь.

Некоторые лекарственные препараты практически полностью инактивируются ферментами ЖКТ. К таким препаратам относятся белковые или полипептидные вещества (например, кортикотропин, вазопрессин, инсулин и др.), а также некоторые гормональные препараты (прогестерон, тестостерон, альдостерон).

Соли желчных кислот, в свою очередь, могут ускорить всасывание или замедлить его при образовании нерастворимых комплексов (например, нистатин, полимиксин, ванкомицин).

На всасывание лекарств влияют объем и состав пищи, интервал времени между едой и приемом лекарств. Следует учитывать и стимулирующее действие пищи на секрецию желудочного сока и соляной кислоты. Молоко, соли железа, ионы Ca, Mg, Fe (яблоки), высокое содержание углеводов, белка, жира в пище нарушают всасывание тетрациклинов, ампициллина и амоксициллина, изониазида, но повышают всасывание гризеофульвина.

Прием больными различных соков приводит к сдвигу pH в кислую сторону, что приводит к распаду кислотолабильных лекарств (эритромицин).

Прием жидкости вместе с лекарствами может привести как к ускорению всасывания, так и к его замедлению. Суммируя эффекты, связанные с приемом пищи, следует выделить уменьшение или увеличение биодоступности лекарств и замедление всасываемости без изменения их биодоступности.

На всасывание препарата влияет и размер его частиц. Таблетки, состоящие из больших агрегатов активного вещества, даже при длительном пребывании в ЖКТ плохо распадаются и поэтому плохо всасываются. Лекарственные вещества в дисперсной форме или эмульгированные всасываются лучше.

АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ (облегченное всасывание). Активный транспорт предполагает, что всасывание происходит с помощью специальных носителей (облегченное всасывание) - переносчиков, - то есть оно предполагает перенос некоторых веществ через клеточные мембраны с помощью имеющихся в них белковых переносчиков (белков-ферментов или транспортных белков)..

Наконец, следует упомянуть еще об одном механизме всасывания - а именно о пиноцитозе. Лекарственные средства, молекулярная масса которых превышает 1000 дальтон, могут войти в клетку только с помощью пиноцитоза, то есть поглощения внеклеточного материала мембранными везикулами

Перечисленные механизмы абсорбции (всасывания) "работают", как правило, параллельно, но преобладающий вклад вносит обычно один из них (пассивная диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз). Так, в ротовой полости и в желудке главным образом реализуется пассивная диффузия, в меньшей степени - фильтрация. Другие механизмы практически не задействованы.

В тонком кишечнике нет препятствий для реализации всех механизмов всасывания; какой из них доминирует, зависит от лекарственного средства.

В толстом кишечнике и прямой кишке преобладают процессы пассивной диффузии и фильтрации. Они же являются основными механизмами всасывания лекарственных средств через кожу.

III этап. Распределение.

После абсорбции лекарственные вещества попадают, как правило, в кровь, а затем разносятсяв разные органы и ткани. Наиболее важными факторами, влияющими на характер распределения лекарственного средства, являются:

1) растворимость в липидах,

2) степень связывания с белками плазмы крови,

3) интенсивность регионарного кровотока.

Связывание лекарственных веществ с белками плазмы ограничивает их концентрацию в тканях и в месте действия, так как только свободный (несвязанный) препарат может проходить через мембраны. Вещество же, находящееся в комплексе с белком, лишено специфической активности. Связывание с белками снижает диффузию лекарственного вещества в клетку и поэтому замедляет процесс метабонизма. Связывание с белками снижает количество лекарственного вещества, способного фильтроваться в почечных клубочках, в результате чего замедляется и процесс его выведения (экскреция).

После всывания и распределения препараты могут:

1) метаболизироваться под влиянием адекватных ферментов;

2) изменяться спонтанно, превращаясь в другие вещества без воздействия ферментов;

3) либо могут выводиться из организма (или экскретироваться) в неизменном виде.

IV этап. Биотрансформация.

Под биотрансформацией (или превращением, или метаболизмом) понимают комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных веществ, способствующих их переводу в более простые, ионизированные, более полярные и, следователно, водорастворимые компоненты (метаболиты), которые легче выводятся из организма. Другими словами, какой бы структурой ксенобиотик не обладал, встречающийся с ним адекватный фермент переводит его в состояние, удобное для выведения из организма (как правило ксенобиотик становится менее липофильным) или в состояние для использования в качестве энергетического и пластического материала.

Биотрансформация введенных лекарств происходит преимущественно в печени, но может в почках, стенке кишечника, легких, мышцах и других органах. Процессы биотрансформации сложны и обычно включают ряд последовательлных стадий, каждая из которых опосредуется определенным ферментом крови.

Различают два (2) типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: НЕСИНТЕТИЧЕСКИЕ и СИНТЕТИЧЕСКИЕ.

1. К несинтетическим реакциям относятся ОКИСЛЕНИЕ, ВОССТАНОВЛЕНИЕ и ГИДРОЛИЗ. Все несинтетические реакции метаболизма, называемые также метаболической трансформацией лекарственных препаратов, также можно разделить в зависимости от локализации 2-х основных биотрансформирующих систем на 2 группы:

а) основная группа реакций, по которым биотрансформируются большинство лекарственных средств, это реакции катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума гепатоцитов или МИКРОСОМАЛЬНЫЕ реакции;

б) реакции, катализируемые ферментами другой локализации, НЕМИКРОСОМАЛЬНЫЕ реакции.

Дальнейшее окисление лекарственных веществ происходит под влиянием других окислительных ферментов, таких как ОКСИДАЗЫ и РЕДУКТАЗЫ, при обязательном участии НАДФ и молекулярного кислорода.

Микросомальные ферменты в основном катализируют процессы окисления многих лекарственных средств, то реакции ВОССТАНОВЛЕНИЯ и ГИДРОЛИЗА этих средств, связаны не только с микросомальными, но и немикросомальнми энзимами. Хотя немикросомальные ферменты участвуют в биотрансформации небольшого числа лекарственных средств, они все же играют важную роль в их метаболизме. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит также в печени, но может протекать в плазме крови и другиз тканях (желудке, кишечнике, легких). В качестве примера можно привести биотрансформацию ацетилхолина в плазме крови, осуществляемую ферментом ЭСТЕРАЗОЙ, в нашем случае - АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗОЙ. По таким реакциям биотрансформируются ряд общеупотребительных лекарств, напрмер, аспирин и сульфаниламиды.

В основе синтетических реакций лежит образование парных эфиров лекарственных средств с глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, а также с глицином и глутатионом, что помогает созданию высокополярных соединений, хорошо растворимых в воде, мало растворимых в липидах, плохо проникающих в ткани и в большинстве случаев фармакологически неактивных. Естественно, что эти метаболиты хорошо выводятся из организма.

С точки зрения эволюции более древний путь биотрансформации – это присоединение к ксенобиотику (коньюгация) высокополярных групп: глюкуроновой кислоты, сульфата, глицина, фосфата, ацетила, эпоксидной группы, делающих ксенобиотики более растворимыми в воде. Эволюционно более молодой путь – окислительно-восстановительный (реакции окисления, восстановления, гидролиза) рассматривается как начальная фаза биотрансформации. Продукты окисления или восстановления (I фаза) обычно подвергаются затем коньюгированию (II фаза). Таким образом, можно сказать, что реакции I фазы биотрансформации лекарственных средств обычно являются несинтетическими, тогда как реакции II фазы - синтетические.

Как правило, только после II фазы биотрансформации образуются неактивные или малоактивные соединения, поэтому именно синтетические реакции можно считать исинными реакциями дезинтоксикации ксенобиотиков, в том числе и лекарств.

С практической точки зрения важным является то обстоятельство, что с помощью ряда средств можно активно влиять на процессы микросомального преобразования лекарств. Замечено, что под влиянием лекарственных средств может развиваться как ИНДУЦИРОВАНИЕ (возрастание активности), так и ДЕПРЕССИЯ микрогомальных ферментов. Веществ, стимулирующих биотрансформацию путем индукции синтеза ферментативных белков печени, значительно больше, чем веществ, подавляющих этот синтез. К таким веществами индукторам, которых в настоящее время описано более 200, относят барбитураты, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, димедрол, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды и инсектициды.

Снижение эффективности лекарственных средств при их повторном применении называется толерантностью. Использование того же фенобарбатала в качестве снотворного приводит к постепенному развитию привыкания, т. е. к толерантности, что диктует необходимость повышения дозы лекарства. Особым видом привыкания является тахифилаксия.

ТАХИФИЛАКСИЯ – возникающее очень быстро привыкание, иногда уже после первого введения вещества. Так, введение эфедрина внутривенно повторно с интервалом в 10-20 минут вызывает меньший подъем АД, чем при первой иньекции. Аналогичная ситуация прослеживается при закапывании растворов эфедрина в нос.

V этап. Выведение (экскреция).

Лекарственные препараты, за исключением препаратов для ингаляционного наркоза, как правило, экскретируются не через те структуры, в которых происходила абсорбция (всасывание). Основными путями экскреции являются почки, печень, ЖКТ, легкие, кожа, слюнные железы, потовые железы, молоко матери.

Выведение лекарств почками определяется тремя процессами, осуществляемыми в нефроне:

1) пассивной клубочковой ФИЛЬТРАЦИЕЙ;

2) пассивной диффузией через канальцы или РЕАБСОРБЦИЕЙ;

3) активной канальцевой СЕКРЕЦИЕЙ.

Но необходимо помнить, что ЭЛИМИНАЦИЯ – это более широкий термин, соответствующий сумме всех метаболических (биотрансформация) и экскреторных процессов, в результате которых активное вещество исчезает из организма.

Следствием недостаточности экскреции или элиминации может быть накопление или кумуляция лекарственного средства в организме, в его тканях. Кумуляция - (аккумулятор - накопитель) есть следствие недостаточности экскреции и элиминации, и, как правило, связана с патологией органа экскреции (печени, ЖКТ и др.) или с усилением связывания с белками плазмы, что снижает количество вещества, способного фильтроваться в клубочках.

Для большинства лекарственных средств, о выведении из организма можно судить по периоду полувыведения или периоду полуэлиминации, полужизни, полусуществования, который определяют как время снижения концентрации препарата в крови на 50% от введенного количества препарата или выведения 50% биодоступного количества препарата.

Практически важно помнить, что за один период полувыведения из организма выводится 50% лекарственного средства, за два периода - 75%, за три периода - 90%, за четыре - 94%.

Поскольку для полной элиминации экспоненциального типа требуется время более длительное, чем четыре (4) периода полужизни, то при повторном введении препарата через более короткие промежутки времени отмечается его кумуляция (накопление).

Для некоторых лекарственных средств применяют значение КЛИРЕНСА (от англ. clearance – очистка) – объём плазмы крови, очищаемый от ЛС за единицу времени (мл/мин). Расчётный объём крови пациента делят на клиренс ЛС и получают время, за которое организм пациента очистится от данного ЛС.

И для очень небольшой части ЛС, которые выводятся в основном через лёгкие и кожу (ингаляционные наркозные средства, спирт этиловый и др.) применяют значение скорости выведения – масса (мг или г) ЛС, выводимое из организма за единицу времени, или константы скорости элиминации – какая часть (в долях единицы или процент) вещества выводится за единицу времени. Например, для спирта этилового K_el = 10 г/час, т.е. условно, если пациенту ввели 100 г спирта, то полное освобождение организма от него наступит через 10 часов.

 

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Для оказания терапевтического эффекта лекарственное вещество должно быть доставлено в те органы или ткани, в которых осуществляется его специфическое действие (в биофазу). При внутрисосудистом введении лекарство сразу и полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения (перорально, в/м, п/к и т. д.) прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно пройти ряд биологических мембран клеток (слизистой желудка, клеток печени, мышц и т. д.) и только тогда какая-то часть его попадет в системный кровоток. Таким образом, посуществу, биодоступность лекарства отражает концентрацию его у рецепторов, то есть в крови и тканях организма после всасывания. Естественно, что биодоступность одного и того же средства будет разная у каждого больного. Очевидно, что при внутивенном введении лекарства биодоступность его равна приблизительно 100%, а при других путях введения биодоступность почти никогда не достигает 100%.

Различают АБСОЛЮТНУЮ И ОТНОСИТЕЛЬНУЮ БИОДОСТУПНОСТЬ. Абсолютная биодоступность - это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/венного введения.

Важным показателем является ОТНОСИТЕЛЬНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ, которая определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. Другими словами, относительная биодоступность определяется для различных серий препаратов, для лекарственных средств при изменении технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных лекарственных форм. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении 2-х препаратов между собой.

Сравнительная биодоступность одних и тех же препаратов, сделанных разными фирмами (пример: кокарбоксиназа польского поисхождения и сделанная в г. Днепропетровске), определяется путем сопоставления химической, биологической и терапевтической эквивалентностей.

ХИМИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ - это совпадение у препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение изомерии, пространственной конфигурации атомов в молекуле лекарственного вещества.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ означает одинаковую, равную концентрацию действующего вещества в крови при приеме препарата разных фирм.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ подразумевает одинаковый, равноценный терапевтический эффект.

Если перечисленные 3 характеристики совпадают, говорят, что лекарственные препараты обладают равной биодоступностью