2020-10-11
122
| Исследование | Исходно | Каждые 3-6 мес. | Каждые 6-12 мес. | Через 3-4 мес. после изменения терапии | При клиническом ухудшении |
| Клиническое обследование с оценкой ФК (ВОЗ) | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ |
| ЭКГ | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ |
| Тест 6-минутной ходьбы с оценкой индекса одышки по Боргу | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ |
| Кардиопульмональный нагрузочный тест | ✓ | ✓ | ✓ | ||
| Эхокардиография | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | |
| Основные лабораторные тесты | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ |
| Дополнительные лабораторные тесты | ✓ | ✓ | ✓ | ||
| Г азовый состав крови | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ | |
| Катетеризация правых отделов сердца | ✓ | ✓ | ✓ | ✓ |
Лечение
Общие рекомендации
Немедикаментозные мероприятия играют важнейшую роль в ведении больных с ЛГ. Часто диагноз становится причиной социальной изоляции, поэтому крайне важна мотивировать больных принимать участие в сообществах больных для общения, повышения уверенности в себе, улучшения настроения и общего состояния.
Физическая активность. Больные должны выполнять нагрузки в пределах той физической активности, которая возможна, исходя из клинической симптоматики. В повседневной жизни пациенты с ЛГ должны избегать возникновения таких потенциально опасных симптомов, как выраженная одышка, синкопе, боли в грудной клетке. Запрещаются физические нагрузки после еды, при неблагоприятном температурном режиме.
В то же время больным с ЛГ следует выполнять ежедневные дозированные и регулируемые физические нагрузки, не вызывающие вышеуказанных симптомов, что способствует улучшению качества жизни и клинической симптоматики. Показана роль специальных программ по реабилитации больных в улучшении показателей физического статуса и качества жизни. Необходимым условием является постоянный контроль медицинского персонала за проведением комплекса реабилитации.
Путешествия. Известно, что гипоксия усугубляет вазоконстрикцию при ЛГ, поэтому можно предполагать, что дополнительная кислородотерапия во время авиаперелетов целесообразна у больных с ФК III-IV (ВОЗ) при парциальном давлении О2 в артериальной крови менее 8 кПа (60 мм рт. ст.). Скорость 2 л/мин. достаточна для повышения давления кислорода до уровня, соответствующего уровню моря. Таким образом, больным следует избегать пребывания на высоте более 1500-2000 м без оксигенотерапии.
| Таблица 15. Рекомендации по общим мероприятиям
|
|
|
Беременность/ роды; заместительная гормональная терапия в постменопаузе.
В соответствии с мнением экспертов ВОЗ, ESC/ ERS до настоящего времени беременность считается противопоказанной больным с ЛАГ. Всем пациенткам репродуктивного возраста должны быть рекомендованы эффективные методы контрацепции. Наиболее предпочтительно использование эстроген-несодержащих контрацептивов, барьерных методов контрацепции, проведение хирургической стерилизации. Препараты прогестерона (медроксипрогестерона ацетат, этоногестрел) эффективны и безопасны в связи с отсутствием потенциального риска, связанного с применением эстрогенов. Бозентан может снижать эффективность оральных контрацептивов, поэтому для достижения надежного эффекта целесообразно сочетать два метода контрацепции.
В случае беременности больная должна быть предупреждена о высоком риске беременности и необходимости ее прерывания. В случае выбора пациентки сохранить беременность следует рекомендовать необходимую терапию в полном объёме, а также плановое родоразрешение при тесном взаимодействии акушеров и кардиологов. Возможными для беременных препаратами являются силденафил и илопрост (класс/ уровень доказательности IIb-C).
Заместительная гормональная терапия показана только тем пациенткам ЛГ в постменопаузе, которые испытывают выраженные климактерические симптомы при условии подбора адекватной антикоагулянтной терапии.
Профилактика инфекционных заболеваний. Возникновение пневмонии усугубляет течение ЛГ, всегда требует проведения быстрой диагностики и немедленного начала эффективного лечения. У 7% больных с ЛГ пневмонии являются причиной фатальных исходов. Следует рекомендовать пациентам регулярное вакцинирование от гриппа и пневмококковой инфекции, хотя РКИ не проводились.
Хирургическая помощь. Предпочтительным видом анестезиологического пособия является эпидуральная анестезия, которая переносится больными лучше в сравнении с общей анестезией.. Хирургические вмешательства связаны с повышенным риском у больных с ЛАГ, особенно при ФК IV, а также в случае торакальной или абдоминальной операции. Терапию антикоагулянтами следует прекращать на максимально короткое время. В послеоперационном периоде больным с ЛГ обязательно проводится профилактика тромбозов глубоких вен голеней.
Контроль уровня гемоглобина
Больные с ЛГ высокочувствительны к снижению уровня гемоглобина в крови, поэтому даже легкая анемия требует быстрого эффективного лечения. У больных ЛГ с выраженной гипоксией, например, на фоне легочно-системных шунтов, возникает вторичный эритроцитоз. При уровне гематокрита >65% и наличии симптомов, указывающих на повышенную вязкость крови (головные боли, нарушение концентрации внимания), показаны кровопускания с возмещением ОЦК и возвратом плазмы, что следует проводить с осторожностью, учитывая развитие возможного дефицита железа.
Лекарственная терапия
У больных с ЛГ проводится поддерживающая (оральные антикоагулянты и дезагреганты, диуретики, сердечные гликозиды, оксигенотерапия) и специфическая терапия, включающая БКК, антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), простаноиды, агонисты рецепторов простациклина. Поддерживающая терапия
Антикоагулянты и дезагреганты
Показания для назначения оральных антикоагулянтов (ОАК) у больных ЛГ связаны с традиционными факторами риска венозных тромбоэмболий, такими как ХСН, малоподвижный образ жизни, предрасположенностью к тромботическим изменениям в микроциркуляторном русле и эластических легочных артериях. Основными задачами антикоагулянтной терапии при ЛГ являются профилактика тромбозов in situ и тромбоэмболий в систему легочной артерии.
ОАК могут быть рекомендованы больным ИЛГ, наследуемой ЛАГ, а также ЛАГ вследствие приема аноректиков (табл. 16.).Стартовая доза варфарина составляет 2,5-5 мг. Полная доза препарата назначается один раз в сутки после вечернего приема пищи. Дальнейший режим дозирования устанавливается индивидуально под контролем международного нормализованного отношения (МНО). Целевой уровень при ЛАГ составляет 1,5-2,5, при ХТЭЛГ - 2,5-3,5.
В качестве альтернативы варфарину у ряда пациентов с повышенным риском кровотечений или непереносимостью препарата следует рассматривать низкомолекулярные гепарины - эноксапарин 1 мг/кг 2 раза в сутки и надропарин 86 МЕ/ кг 2 раза в сутки.
Таблица 16. Антитромботическая терапия у больных с ЛГ
| Рекомендации | Класс рекомендации | Уровень доказательности |
| ОАК могут быть рекомендованы больным с ИЛГ, наследуемой ЛАГ, ЛАГ вследствие приема аноректиков | IIb | С |
| При ассоциированных формах ЛАГ решение о назначении ОАК приниматься индивидуально на основании оценки соотношения риск/ эффективность | IIa | В |
| В качестве альтернативы варфарину пациентам ЛГ с повышенным риском кровотечений или не переносимостью препарата, рекомендуется назначение низкомолекулярных гепаринов | IIa | В |
| Назначение новых оральных антикоагулянтов не рекомендуется пациентам с ЛАГ | III | C |
| Назначение новых оральных антикоагулянтов может рассматриваться у пациентов ХТЭЛГ при невозможности назначения варфарина/ НМГ | IIb | С |
| Назначение дезагрегантов рекомендуется больным ЛАГ с положительной пробой на вазореактивность, а также при непереносимости ОАК | IIa | С |
|
|
Назначение дезагрегантов возможно у больных ЛАГ, имеющих положительную ОФП. Применение ацетилсалициловой кислоты 75-150 мг/сутки, не сопряжено с необходимостью лабораторного контроля. Предпочтительно использование специальных форм с минимальным риском ульцерогенного эффекта.
Диуретики
Диуретики позволяют улучшить клиническое состояние больных с ЛГ и рекомендуются во всех случаях развития декомпенсации ПЖ. При задержке жидкости давление наполнения в ПЖ возрастает, и возникает клиническая картина его декомпенсации - периферические отеки, гепатомегалия, асцит, расширение шейных вен. При нарастании отечного синдрома состояние больных резко ухудшается, нарастает одышка, сопровождающая выраженный отечный синдром вплоть до анасарки. Отек стенки кишечника вызывает анорексию, мальабсорбцию, гипопротеинемию, что способствует дополнительной задержке жидкости. Назначение диуретиков значительно облегчает состояние больных и улучшает их функциональную активность.
Для коррекции объемной перегрузки у больных ЛГ при декомпенсации ПЖ предпочтительно применять петлевые диуретики, которые оказывают быстрый, мощный эффект (табл. 17).Тяжело декомпенсированные больные должны госпитализироваться в стационары и получать парентеральное лечение диуретиками, поскольку отек слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта нарушает всасывание пероральных препаратов. При низком СВ инотропные препараты - добутамин или милринон могут усилить мочегонный ответ. У больных с ЛГ вследствие декомпенсации ЛЖ можно достичь эффекта от назначения несиритида, который снижает ДЛА и повышает СВ. В менее тяжелых ситуациях, возможно, проводить лечение больных амбулаторно с назначением пероральных петлевых диуретиков.
Таблица 17. Поддерживающая терапия
| Рекомендации | Класс | Уровень |
| рекомендаций | доказательности | |
| Больным ЛГ с явлениями правожелудочковой сердечной недостаточности и задержки жидкости рекомендуется назначение диуретиков | I | C |
| Длительная постоянная терапия О2 рекомендуется больным ЛАГ при парциальном давлении О2 в артериальной крови менее 8 кПа (60 мм рт. ст.) | I | C |
| Лечение анемии/ дефицита железа рекомендуется больным с ЛГ | IIb | С |
| Назначение дигоксина рекомендуется больным ЛГ с наджелудочковыми тахиаритмиями для урежения желудочкового ритма | IIb | C |
| Назначение ингибиторов анготензин-превращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина, Р- адреноблокаторов, ивабрадина не рекомендуется больным с ЛАГ при отсутствии сопутствующей патологии- артериальной гипертонии ишемической болезни сердца, левожелудочковой сердечной недостаточности | III | C |
Отсутствие РКИ оставляет за клиницистами право выбора конкретного препарата. Дозы диуретиков должны аккуратно титроваться во избежание резкого снижения объема циркулирующей крови и артериального давления. При сохранной почечной функции начальные дозы диуретиков составляют для фуросемида 20-40 мг, для буметанида 10 мг, для торасемида 10-20 мг, для этакриновой кислоты 50 мг. При почечной недостаточности или в случае, если больные ранее получали диуретическую терапию, необходимо назначение более высоких доз. Целесообразно присоединение антагонистов адьдостерона: верошпирон 25-200 мг, эплеренон 25-50 мг. Во всех случаях назначения диуретиков необходимо тщательно контролировать уровни электролитов крови, а также состояние функции почек
Оксигенотерапия.
Низкая сатурация О2 венозной крови у больных ЛАГ связана с низким СВ при незначительном нарушении вентиляционно-перфузионного соотношения. Большинство пациентов ЛАГ имеют незначительную артериальную гипоксемию в покое. Исключением являются пациенты с ЛАГ на фоне ВПС, у которых вследствие шунтирования крови справа- налево развивается рефрактерная к кислородотерапии гипоксемия. Применение оксигенотерапии может облегчить состояние больных, улучшить переносимость физических нагрузок, но не способно улучшить легочную гемодинамику.
Оксигенотерапия на протяжении не менее 15 часов в сутки рекомендуется больным с ЛГ на фоне ХОБЛ с целью достижения парциального давления О2 в артериальной крови более 8 кПА. Важно постоянно поддерживать сатурацию О2 на уровне 90% и выше при постоянном мониторировании pCO2 артериальной или венозной крови для профилактики гиперкапнии.
Поддержание необходимого уровня оксигенации >89% иногда является сложной задачей, особенно при наличии шунтов. Обычный режим оксигенотерапии составляет 2-4 л/мин., в ряде случаев требуется 20 л/мин с помощью систем для домашнего применения.
Сердечные гликозиды и инотропные препараты
Снижение сократительной способности ПЖ является одним из важнейших механизмов прогрессирования ХСН у больных с ЛГ. Наиболее эффективным способом поддержания функции ПЖ является снижение постнагрузки за счёт снижения ДЛА. Однако эту задачу трудно реализовать. При выраженной дисфункции ПЖ для повышения сократительной функции ПЖ рассматривают сердечные гликозиды. Кратковременное внутривенное назначение дигоксина у больных ИЛГ вызывает некоторое повышение СВ, а также сопровождается существенным снижением уровня норадреналина в крови.
Дигоксин повышает сократительную функцию ПЖ у больных с ЛГ вследствие патологии легких и бивентрикулярной ХСН. Препарат позволяет контролировать частоту сердечных сокращений (ЧСС) у больных с наджелудочковыми аритмиями, которые ассоциируются с дисфункцией ПЖ. Данные о результатах длительного лечения больных с ЛГ сердечными гликозидами пока отсутствуют.
Артериальная гипоксемия приводит к развитию стойкой тахикардии, трудно поддающей действию гликозидов, что осложняет адекватную оценку эффективности препаратов и повышает риск развития гликозидной интоксикации. В настоящее время назначение дигоксина 0,25 мг/сутки может быть рекомендовано для урежения желудочкового ритма при наджелудочковых тахиаритмиях (табл. 17). При сопутствующей почечной недостаточности доза дигоксина должна быть снижена до 0,125 мг.
Для улучшения СВ применяются инотропные препараты (добутамин, милринон, левосимендан) и, при необходимости, для поддержания артериального давления (норэпинефрин).
Лечение аритмий
У больных ЛГ по сравнению с пациентами ХСН вследствие декомпенсации ЛЖ злокачественные нарушения ритма, такие как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, отмечаются редко.
Несмотря на отсутствие РКИ или проспективных наблюдений, целью терапии должно быть удержание стабильного синусового ритма у всех больных с ЛГ. При выборе антиаритмических препаратов предпочтение отдается амиодарону, который не обладает отрицательным инотропным действием.
Лечение прогрессирующей правожелудочковой сердечной недостаточности
Лечение в блоке интенсивной терапии. Пациентам с ЛГ может потребоваться лечение в блоке интенсивной терапии (БИТ) по причине сопутствующей патологии, например, хирургическое вмешательство или декомпенсации кровообращения по большому кругу. Основные принципы ведения в БИТ пациентов ЛГ и ХСН включают лечение триггерных факторов (анемия, аритмии, инфекции, другие сопутствующие заболевания), контроль баланса жидкости (внутривенные диуретики), снижение постнагрузки ПЖ (ЛАГ - специфическое препараты), улучшение СВ с помощью инотропной поддержки (добутамин является препаратам выбора для лечения декомпенсации ПЖ) и, при необходимости, поддержание артериального давления (вазопрессоры). У пациентов с ПЖ ХСН следует избегать интубации, так как часто приводит к нестабильности гемодинамики и коллапсу.
Вспомогательное кровообращение при ЛГ и тяжелой ПЖ-ХСН представлено веноартериальной экстракорпоральной мембранной оксигенацией (ЭКМО) при гипоксии или нарушениях гемодинамики, вено-венозной ЭКМО при гиперкапнии или гипоксемии, а также артериовенозной легочной поддержкой с помощью устройства Novalung. Этот метод лечения необходим при тяжелом нарушении гемодинамики, когда прогноз без трансплантации сердца крайне неблагоприятный. Вспомогательное кровообращение позволяет поддержать жизнь больного в ожидании трансплантации сердца.
Специфическая терапия
Современная специфическая терапия воздействует на три патогенетические мишени, вовлеченные в развитие и прогрессирование ЛАГ — это активация системы эндотелина-1 (ЭТ-1);дефицит эндогенных вазодилататоров с антипролиферативными и противовоспалительными свойствами - простациклина (ПЦ) и оксида азота (NO).
В результате проведения более 40 РКИ в клиническую практику внедрены следующие классы лекарственных препаратов:
1. антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ) блокируют негативные эффекты ЭТ-1 (бозентан, амбризентан, мацитентан);
2. аналоги ПЦ — простаноиды восполняют его дефицит (ингаляционный илопрост);
3. агонисты рецепторов ПЦ - селексипаг подобно ПЦ высокоселективно активирует IP-рецепторы;
4. ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (ИФДЭ5) увеличивают синтез вторичного мессенджера эндогенного NO- цГМФ (силденафил);
5. стимуляторы растворимой гуанилатциклазы за счет активации рГЦ и сенситизации фермента к эндогенному NO значительно увеличивают синтез цГМФ (риоцигуат).
Блокаторы кальциевых каналов
Благоприятные клинические и прогностические эффекты БКК, применяемых в высоких дозах, показаны у больных ЛАГ с положительной ОФП в одноцентровых неконтролируемых исследованиях. К числу рекомендованных в настоящее время препаратов относятся нифедипин и дилтиазем. Выбор определяется исходной ЧСС в покое. Нифедипин в пролонгированных формах, а также БКК дигидропиридинового ряда III поколения следует рекомендовать пациентам с ЧСС в покое менее 80 ударов/мин. Амлодипин является препаратом выбора для пациентов ЛГ с явлениями ПЖ-ХСН. Суточные дозы препаратов, доказавшие эффективность, достаточно высокие: для нифедипина - 120-240 мг, для амлодипина - до 10-15 мг. При относительной тахикардии (ЧСС в покое более 80 ударов в минуту) следует отдать предпочтение дилтиазему в дозе 240-720 мг.
Терапия БКК должна начинаться под строгим гемодинамическим контролем только больным с ИЛГ, НЛАГ, ЛАГ при приеме аноректиков, отвечающим на применение вазодилататоров в острой пробе. У больных с ассоциированными формами ЛАГ тесты на вазореактивность часто не позволяют установить возможную эффективность длительной терапии БКК, а высокие дозы последних плохо переносятся.
| Таблица 18. Рекомендации по назначению блокаторов кальциевых каналов
|
|
|
| Больным с идиопатической/ наследуемой ЛАГ, ЛАГ вследствие приема лекарств, получающим БКК в высоких дозах, требуется тщательный динамический контроль с проведением повторного визита через 3-4 мес. после инициации терапии | I | C |
| Продолжение лечения БКК в высоких дозах рекомендуется больным с идиопатической/ наследуемой ЛАГ, ЛАГ вследствие приема лекарств при достижении низкого риска под тщательным контролем каждые 6-12 мес. | I | С |
| Больным с идиопатической/ наследуемой ЛАГ, ЛАГ вследствие приема лекарств при сохранении промежуточного/ высокого риска на фоне лечения БКК в высоких дозах рекомендуется эскалация терапии с присоединением др. ЛАГ- специфического препарата | I | С |
| Назначение БКК в высоких дозах не рекомендуется больным с ЛАГ без проведения или отсутствии вазореактивности, за исключением клинических ситуаций, когда назначение стандартных доз препаратов обусловлено другими показаниями | III | С |
|
|
Антагонисты рецепторов эндотелина
Амбризентан - несульфонамидный АРЭ, производное пропаноевой кислоты, селективный антагонист ЭТА-рецепторов. В РФ и Казахстане амбризентан показан для лечения больных ЛАГ с ФК П-Ш (ВОЗ) для улучшения переносимости физической нагрузки, замедления прогрессирования клинических симптомов. В РКИ эффективность установлена преимущественно у пациентов ИЛГ/наследуемой ЛАГ, ЛАГ-СЗСТ при ФК II-III (табл.18.). Рекомендованная доза составляет 5 мг 1 раз в сутки с титрацией дозы до 10мг
Бозентан - первый препарат класса, АРЭ неселективного действия, блокирует оба типа рецепторов. Эффективность бозентана показана у больных с ИЛГ, ЛАГ-СЗСТ, синдроме Эйзенменгера в 6 РКИ. У больных с ЛАГ лечение приводило к улучшению переносимости физических нагрузок, ФК, гемодинамических и ЭхоКГ- параметров, увеличению времени до развития клинического ухудшения.
В РФ, Республике Беларусь, Казахстане бозентан рекомендован для лечения пациентов ЛАГ с ФК II—IV (ВОЗ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов, замедления темпов прогрессирования заболевания у взрослых и детей одного года (ИЛГ/наследуемая; ЛАГ вследствие ССД при отсутствии значимого интерстициального поражения легких; ЛАГ при ВПС, в частности, при синдроме Эйзенменгера Начальная доза бозентана составляет 62,5 мг 2 раза в сутки. Спустя 4 недели доза должна быть увеличена до 125мг два раза под тщательным ежемесячным контролем ферментов печени.
Мацитентан - двойной АРЭ обладает тканевой специфичностью за счет оптимизированных физико-химических свойств, был создан для достижения наилучшего профиля эффективности и переносимости лечения.
В РФ мацитентан показан для длительного лечения пациентов ЛАГ с ФК II-III - при ИЛГ/наследуемой ЛАГ; ЛАГ с компенсированным неосложненным ВПС; ЛАГ-СЗСТ для предотвращения прогрессирования ЛАГ (смерть, потребность в назначении в/в или п/к простаноидов, клиническое ухудшение ЛАГ (уменьшение дистанции в Т6МХ, ухудшение клинической симптоматики, потребность в дополнительной ЛАГ-специфической терапии) в виде монотерапии или в комбинации (табл. 19).
Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5
Оксид азота - мощный эндогенный вазодилататор, селективно воздействующий на сосуды малого круга кровообращения. При ЛГ нарушается синтез NO. В клетках эндотелия больных с ИЛГ при иммуногистохимических исследованиях показано снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы. На образование оксида азота влияют многочисленные факторы. Это экспрессия гена NO-синтазы, активность NO-синтазы и фосфодиэстеразы, обеспечивающих регуляцию продукции цГМФ, постсинтетическое окисление. Таким образом, для лечения пациентов возможно использовать ингаляционный NO, субстрат для его синтеза - L- аргинин, а также препараты, воздействующие на уровень цГМФ.
Ингаляционный NO используется с целью проведения ОФП и выявления больных с потенциальным эффектом вазодилататоров. Для длительной терапии ингаляционный NO не применяется в связи с появлением мощной пероральной терапии, воздействующей на этот сигнальный путь.
Силденафил - селективный ингибитор цГМФ- зависимой фосфодиэстеразы типа 5 предотвращает деградацию цГМФ, что вызывает снижение ЛСС и перегрузки ПЖ, обладает антипролиферативным эффектом. Это единственный ИФДЭ5, одобренный по показанию ЛАГ. Максимум действия силденафила достигается через 60 мин.
В РФ, Республике Беларусь, Казахстане, Кыргызстане для лечения больных с ЛАГ одобрен силденафил. Рекомендованная доза составляет 20 мг 3 раза в сутки (табл. 19). В клинической практике у ряда больных требуется повышение дозы до 40-80 мг 3 раза в сутки.
Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы
В отличие от ИФДЭ5, которые оказывают влияние на сигнальный путь NO-рГЦ- цГМФ за счет влияния на деградацию цГМФ, стимуляторы рГЦ повышают продукцию цГМФ.. Риоцигуат - единственный препарат класса, одобренный для лечения пациентов с ЛАГ; а также неоперабельной, резидуальной формами ХТЭЛГ. При назначении в дозе до 2,5 мг 3 раза в сутки препарат улучшал клиническую симптоматику, толерантность к нагрузкам, гемодинамические параметры, ФК, увеличивал время до развития клинического ухудшения.
