Технологическая стадия «Приготовление раствора» включает три технологические операции: подготовка сырья (проведение расчетов, отвешивание веществ и отмеривание растворителя), непосредственно приготовление раствора (растворение веществ, если необходимо — добавление стабилизатора, получение нужного объема) и первичный анализ.
Взятое по массе лекарственное вещество помещают в стерильную мерную колбу, растворяют в небольшом количестве растворителя, а затем доводят до определенного объема. При отсутствии мерной посуды количество растворителя, необходимое для приготовления раствора, определяют расчетным способом, пользуясь величиной плотности раствора данной концентрации или коэффициентом увеличения объема.
Объем, занимаемый стабилизаторами, входит в общий объем раствора, поэтому они добавляются одновременно с лекарственными веществами (принцип стабилизации растворов для инъекций см. с. 490).
При укрупненном приготовлении растворов для инъекций требуются емкости вместимостью от 10 л и более. В крупных межбольничных и больничных хозрасчетных аптеках растворение лекарственных препаратов производится в стеклянных 20-литровых реакторах, оборудованных электроподогревом и электромешалками. В средних по мощности производства межбольничных аптеках процесс перемешивания жидкости механизирован с помощью мешалок различного вида (см. главу 10).
|
|
Немедленно после приготовления раствора проводят опросный контроль. Далее приготовленный раствор для инъекции подвергают полному первичному химическому контролю, который заключается в определении подлинности (качественный анализ) и количественного содержания (количественный анализ) действующих веществ и стабилизатора.
Результаты полного химического контроля растворов для инъекций регистрируются в журнале по установленной форме.
В случае удовлетворительного результата приступают к фильтрованию и фасовке.
Фильтрование и фасовка растворов для инъекций. Одним из требований, предъявляемых к лекарственным формам для инъекций, является отсутствие механических включений. Инъекционные растворы не должны содержать видимых невооруженным глазом частиц, то есть частиц размером 10 мкм и более. Однако представляется целесообразным довести эффективность фильтров до 5 мкм, то есть инъекционные растворы не должны содержать частицы размером больше диаметра форменных элементов крови (5—9 мкм). Наличие взвешенных частиц недопустимо, то есть при внутрисосудис-том введении возможна эмболия.
Освобождение инъекционных растворов от механических примесей осуществляется путем фильтрования. Степень очистки дисперсных систем наряду с другими факторами обусловливается способностью взвешенных частиц «прилипать» к фильтрующему слою. При этом частицы задерживаются в том случае, если силы их адгезии к фильтрующему материалу больше сил отрыва, возникающих при гидродинамическом воздействии потока.
|
|
В аптечной практике наиболее распространенные два способа фильтрования: самотеком (см. главу «Жидкие лекарственные формы», с. 229—234) и с помощью вакуума.
Основной метод фильтрования растворов для инъекций при крупносерийном приготовлении в аптеках вакуумный, который заключается в том, что в приемном сосуде создается разрежение. Под воздействием разности давления жидкость, проходя через фильтры, заполняет приемный сосуд. Для создания разрежения применяют вакуумные насосы различных типов, например, отсасыватель хирургический или компрессорно-вакуумные аппараты.
Чистота растворов во многом зависит от выбора фильтра. Поэтому выбор оптимального фильтра — ответственный момент в технологии инъекционных растворов.
Для фильтрования инъекционных растворов используют беззольные фильтры из фильтровальной бумаги марки ФО (вида М — мед-леннофильтрующая), задерживающей мелкодисперсные осадки. Беззольные фильтры других марок непригодны для фильтрования инъекционных растворов. Необеззоленная фильтровальная бумага содержит соли кальция, железа, магния и при фильтровании через такую бумагу происходит изменение свойств некоторых растворов. Широко применяются стеклянные фильтры № 3 и № 4.
Характеристика фильтрующих материалов и стеклянных фильтров подробно представлена в главе «Жидкие лекарственные формы»
(с. 229—234).
Современным способом очистки инъекционных растворов является мембранная микрофильтрация — процесс мембранного разделения микровзвесей под давлением, позволяющий получить растворы, свободные от механических частиц (размером 0,02 мкм), видимых и невидимых при визуальном контроле, включая микроорганизмы (см. «Механические методы стерилизации», с. 478—480).
Так, для фильтрования под вакуумом или давлением инъекционных растворов предложен полипропилен. Используется он в виде пластин в различных фильтрах дисковой конструкции, разных пресс-фильтрах в фильтродержателях типа «Миллипор».
Инъекционные растворы фильтруют через 5—7 слоев простери-лизованного полипропилена, все другие — через трехслойный фильтр. Пластины из полипропилена могут быть также использованы в качестве предфильтров при мембранной фильтрации. Возможно повторное использование фильтров из полипропилена.
Фильтры из полипропилена позволяют получить чистые растворы при высокой производительности процесса фильтрации (для пя-тислойного фильтра) в среднем 2—5 л/ч на 1 см2 фильтрующей поверхности. Перспективно также применение пористых фильтрующих элементов из прессованных титановых порошков для тонкой очистки инъекционных растворов.
В комплексе с фильтроэлементами должны выпускаться фильтро-держатели из металлических или пластических материалов, разрешенных для применения в контакте с жидкими лекарственными формами. Фильтродержатели могут быть погружного или проходного типа. С их помощью можно проводить фильтрование жидких лекарственных форм под давлением сжатого воздуха или под вакуумом. Для фильтрования жидких лекарственных форм под вакуумом должны быть дополнительно использованы серийно выпускаемые и широко применяемые в аптеках средства механизации (см. главу 10).
Фильтрование растворов сочетают с одновременным их разливом в подготовленные стерильные флаконы. Отклонение от объема, указанного на этикетке (номинального), допускается в пределах ±10 % для флаконов вместимостью до 50 мл, ±5 % — для посуды вместимостью свыше 50 мл.
|
|
Для упаковки инъекционных лекарственных форм используется два вида тары: ампулы и флаконы из стекла, полиэтилена или другого материала, который не изменяет свойств лекарственных веществ (см. главу 8, с. 95).
Ампулы — более совершенная форма упаковки, так как позволяют сохранять стерильность лекарственного препарата вплоть до момента его применения. Это заводская форма упаковки, поэтому их производство рассматривается в курсе технологии лекарств заводского производства.
Из аптек лечебных учреждений в отделение больницы принят отпуск стерильных растворов в широкогорлых стандартных (могут быть градуированные) флаконах разной емкости со стандартной каучуковой пробкой, закрепляемой обжатым алюминиевым колпачком (подобно флаконам с антибиотиками).
Для закатки алюминиевых колпачков, а также их снятия предложены различные приспособления, описанные в главе 10.
Профильтрованные растворы для инъекций после разлива их во флаконы проверяют визуально на отсутствие механических включений.
Для визуального контроля чистоты применяется устройство УК-2 (см. главу 10). Растворы просматриваются невооруженным глазом. Расстояние глаз контролирующего должно быть в пределах 25 см от флакона. Контролирующий должен иметь остроту зрения 1 (компенсируется очками). В стерильных растворах для инъекций не должно обнаруживаться видимых механических загрязнений.
При обнаружении механических включений растворы повторно фильтруют, вновь просматривают, укупоривают (проверяют герметичность), маркируют и стерилизуют.
Флаконы с растворами для инъекций маркируются путем надписи или штамповки на крышке, использования металлических жетонов или другими методами.
Стерилизация растворов для инъекций должна осуществляться не позднее трех часов от начала приготовления под контролем специально выделенного специалиста (см. «Стерилизация», с. 467).
Контроль готовой продукции. После стерилизации проводят вторичный контроль на отсутствие механических включений, качественный и количественный анализ. Для анализа отбирают один флакон раствора от каждой серии (за одну серию раствора считают продукцию, полученную в одной емкости от одной загрузки лекарственного вещества).
|
|
Одновременно проводится проверка качества укупорки флаконов (алюминиевый колпачок не должен прокручиваться при повороте вручную) и объем наполнения флаконов (±5 %). Контроль растворов для инъекций на стерильность и пирогенные вещества осуществляется в соответствии с требованиями действующих инструкций.
Таким образом, контроль качества растворов для инъекций должен охватывать все стадии их приготовления. Результаты постадий-ного контроля приготовления растворов для инъекций регистрируются в специальном журнале по установленной форме.
ЖУРНАЛ
регистрации отдельных стадий изготовления инъекционных растворов1
Исходные лекарствен-ные средства | Готовый продукт | Фасовка | Условия стерилизации | Подписи | Количество флаконов готовой продукции, поступившей | Подпись допустившего лекарственную форму к отпуску3 | |||||||||||
Дата | № п/п, он же № серии или № рецепта | Наименование | Количество | Наименование | Количество | Подпись приготовившего | Объем | Количество бутылок (фл.) | Подпись расфасовавшего | Температура | Время | Термотест | Проводившего стерилизацию | Проверившего на отсутствие механических включений | № анализов до и после стерилизации2 | для отпуска | |
_L | 2_ |
1 Разрешается регистрация в течение дня на отдельном листе по данной форме с последующей брошюровкой.
2 Номер анализа до и после стерилизации указывается через дробь.
3 Для этого выделяется ответственное лицо (зав. отделом, зам. зав. отделом, провизор-аналитик или провизор-технолог).
Регистрация приготовления инъекционных растворов производится по мере их приготовления.
Растворы для инъекций считаются неудовлетворительно приготовленными при несоответствии их физико-химическим показателям, при содержании в них видимых механических включений, нестерильности и пирогенности, нарушении фиксированности укупорки, недостаточном заполнении объема флаконов.
Растворы, соответствующие всем предъявляемым требованиям, являются годными и подлежат оформлению к отпуску.
Оформление растворов для инъекций. Растворы для инъекций для амбулаторных больных оформляются основной этикеткой синего цвета «Для инъекций» (на ней должны быть указаны номер аптеки, состав, способ применения, дата приготовления, номер рецепта), дополнительной этикеткой «Стерильно» и, если необходимо, предупредительными этикетками об условиях хранения («Хранить в прохладном и защищенном от света месте», «Беречь от детей» и т. д.). На флаконе с растворами, приготовленными в асептических условиях без стерилизации, наклеивается дополнительная этикетка «Приготовлено асептически».
Лекарственные формы для лечебно-профилактических учреждений оформляются этикеткой, на которой должны быть следующие обозначения: номер аптеки и номер больницы, отделение, дата приготовления, срок годности, приготовил, проверил, отпустил, номер анализа, способ применения, состав лекарственной формы (указывается на латинском языке).
СТАБИЛИЗАЦИЯ РАСТВОРОВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ
Под стабильностью препаратов подразумевают их способность сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность, предусмотренные требованиями фармакопеи или НТД, в течение определенного срока хранения.
Изучение вопросов стабилизации инъекционных растворов является важной технологической задачей, так как около 90 % лекарственных веществ требуют применения стабилизаторов или особых условий приготовления. Это объясняется тем, что растворы лекарственных веществ при термической стерилизации претерпевают различные изменения. Причиной их могут быть реакции гидролиза, окисления-восстановления, декарбоксилирования, полимеризации, фотохимической деструкции и др.
Окисление веществ. Окислению подвергаются лекарственные вещества различного химического строения: производные ароматических аминов, фенотиа-зина, многие соли алкалоидов, соли азотистых оснований, витамины и другие вещества.
В процессе окисления образуются фармакологически неактивные вещества или ядовитые продукты. Скорость окислительных процессов зависит от многих факторов: концентрации кислорода, температуры, рН среды, наличия катализаторов, агрегатного состояния.
В процессе окисления чаще всего может происходить изменение цвета растворов. Например, производные фенотиазина (аминазин, дипразин и др.) в растворах легко окисляются кислородом воздуха с образованием продуктов окисления темно-красного цвета. Растворы глюкозы при стерилизации в посуде из щелочного стекла окисляются, карамелизуются и приобретают желтую, а иногда бурую окраску. В процессе приготовления и хранения препараты алкалоидов опия (морфин, апоморфин, омнопон и др.), особенно в щелочной среде, подвергаются окислению с образованием неактивных или ядовитых веществ, что сопровождается изменением окраски растворов. Морфин, окисляясь, переходит в ядовитый оксидиморфин, апоморфин окисляется с образованием ядовитых продуктов зеленого цвета.
Среди окисляющихся веществ значительное место занимают витамины: кислота аскорбиновая и ее натриевая соль легко окисляются с образованием неактивной 2,3-дикетогулоновой кислоты. Этот процесс значительно ускоряется в щелочной среде, особенно в присутствии катализаторов — следов ионов металлов, при этом растворы приобретают желтую окраску. Витамин В1 под влиянием кислорода воздуха, повышенной температуры, солнечного света, катализаторов легко окисляется и приобретает желтый цвет.
Тидролиз. Многие лекарственные вещества подвергаются гидролитическому расщеплению на менее активные, неактивные или ядовитые компоненты.
Гидролизу подвергаются алкалоиды, гликозиды, витамины и другие соединения. Скорость гидролиза зависит от температуры, присутствия катализаторов, природы растворителя. Важный фактор при гидролитическом расщеплении веществ рН среды. Известно, что гидролизу легко подвергаются соли слабых оснований и сильных кислот, а также соли слабых кислот и сильных оснований. Неактивные и даже ядовитые продукты образуются в процессе гидролиза дикаина, новокаинамида, новокаина, атропина сульфата, скополамина гидробромида и других веществ.
Изомеризация. Среди лекарственных веществ имеется много соединений, обладающих оптической активностью (атропин, адреналин, алкалоиды спорыньи и др.). Лекарственную ценность представляют определенные изомеры, например, эрготамин существует в двух изомерных формах, при этом левовраща-ющая форма — физиологически активное соединение, а правовращающая — малоактивное вещество.
Изомеризация зависит от химической природы соединения, от функциональной группы, направленной к асимметрическому атому углерода, от оптической активности вещества, температуры, света, ионов металлов, рН среды и других факторов.
Влияние микрофлоры. В процессе приготовления лекарств в растворы могут попадать различные микроорганизмы, которые способны выделять продукты жизнедеятельности (токсины, ферменты), вызывающие изменения в лекарственных препаратах окислительного, гидролитического и другого характера, а также оказывать вредное влияние на организм.
Для повышения устойчивости лекарственных форм для инъекций используют стабилизацию физическими, химическими и комплексными методами.
Стабилизация физическими методами:
— кипячение воды с последующим быстрым ее охлаждением;
— насыщение воды для инъекций углерода диоксидом или инертными газами;
— перекристаллизация исходных веществ;
— обработка растворов адсорбентами.
В условиях аптек наиболее распространен м е т о д к и п я ч е н и я в о д ы с п о с л е д у ю щ и м б ы с т р ы м е е о х л а ж д е н и е м. При этом содержание свободного кислорода в воде уменьшается с 9 до 1,4 мг в 1 л, что существенно снижает интенсивность окислительно-восстановительных процессов в растворах, обеспечивая их устойчивость.
Кипячением воды с последующим быстрым охлаждением достигают также снижения содержания в ней углерода диоксида. Это очень важно для растворов препаратов, которые разлагаются в присутствии углерода диоксида, нередко с образованием осадков. По этой причине на свежепрокипяченной воде для инъекций готовятся растворы эуфиллина 12 %, гексенала и др.
Метод насыщения воды для инъекций углерода диоксидом или инертными газами более эффективен, чем кипячение, так как вода, насыщенная этими газами, содержит меньше кислорода по сравнению с прокипяченной (0,18 мг в 1 л). Однако он технически более сложный и требует специального оборудования. Я. И. Лифшиц, А. М. Котенко предложили установку для насыщения воды углерода диоксидом в условиях аптеки.
Углерода диоксид выделяется при взаимодействии кислоты хлористоводородной 25 % с натрия гидрокарбонатом. Для насыщения 1 л воды требуется 55 мл кислоты и 33,4 г натрия гидрокарбоната.
Натрия гидрокарбонат помещают в склянку с таким расчетом, чтобы ее объем был заполнен не более чем на половину. В нее из другой склянки каплями вводят кислоту хлористоводородную (может использоваться аппарат Киппа). Реакция идет очень быстро, поэтому для регулирования подачи кислоты устанавливают зажим. Образующийся углерода диоксид проходит через промывную склянку и попадает в воду. Газ подают до тех пор, пока взятая проба воды (10 мл) не даст серого или фиолетового окрашивания по смешанному индикатору (метиловый оранжевый — индигокармин). Далее перекрывают кран или зажим, соединяющий склянки с натрия гидрокарбонатом и кислотой хлористоводородной. Вода, насыщенная углекислым газом по этой методике, имеет рН = 4,0.
М е т о д п е р е к р и с т а л л и з а ц и и и с х о д н ы х в е щ е с т в применяется для удаления содержащихся в них примесей. Его целесообразно использовать для очистки гексаметилентетрамина, если препарат не отвечает требованию «годен для инъекций», то есть содержит примеси аминов, солей аммония и параформ.
Перекристаллизацию гексаметилентетрамина осуществляют следующим образом: сначала препарат растворяют в горячем спирте этиловом до получения насыщенного раствора и после фильтрования охлаждают. При этом образуется кристаллический осадок, который отделяют через фильтр, просушивают, а после анализа по фармакопейной статье, в случае соответствия ее требованиям, используют для приготовления растворов для инъекций. В условиях аптеки эту операцию провести трудно.
Примеси, содержащиеся в лекарственных препаратах, могут быть удалены и методом адсорбции их из растворов лекарственных веществ. Адсорбентом служит уголь активированный марки А. Он выполняет роль адсорбента не только для низкомолекулярных химических примесей (кальция оксалата, например, в кальция лактате), но и для высокомолекулярных соединений, в частности для пирогенных веществ, представляющих собой смеси полилипо-протеидов и липополисахаридов.
Для депирогенизации растворов глюкозы, а также очистки других растворов нельзя использовать карболен, таблетки которого получают методом влажного гранулирования с помощью крахмального клейстера.
Стабилизация химическими методами осуществляется добавлением в растворы химических веществ (стабилизаторов или антиоксидан-тов); подбором соответствующих систем растворителей; введением веществ, обеспечивающих значения pH среды, при которых препарат максимально устойчив; переводом нерастворимого активного вещества в растворимые соли или комплексные соединения и др.
> Стабилизаторы — вещества, повышающие химическую устойчивость лекарственных веществ в растворах для инъекций.
Вещества, применяющиеся в качестве стабилизаторов, должны отвечать следующим требованиям: быть безопасными для больного как в чистом виде, так и в составе с компонентами лекарственного препарата; разрешены фармакологическим комитетом к применению в медицинской практике; выполнять функциональное назначение — обеспечивать стойкость лекарственного средства.
Выбор стабилизатора зависит от природы вещества и характера химического процесса, происходящего в растворе.
Применяемые стабилизаторы можно условно разделить на две группы:
> Вещества, препятствующие гидролизу солей и омылению сложных эфиров.
> Антиокислители (антиоксиданты) — вещества, препятствующие окислению.
В каждом отдельном случае добавка стабилизаторов обосновывается результатами экспериментов по химической кинетике разложения лекарственных веществ и биологических испытаний на безвредность раствора. Количество добавляемого стабилизатора указывается в НТД, а также действующих приказах МЗ и инструкциях.
Механизм действия стабилизаторов сводится к улучшению растворимости лекарственных веществ (солюбилизация), созданию определенного значения рН среды, предупреждению окислительно-восстановительных процессов.
Растворимость лекарственных веществ улучшается добавлением в раствор гидротропных сорастворителей, комплексообразователей
(цитраты и др.), или собственно солюбилизаторов (маннит, сорбит, карбоновые кислоты и др.). Например, раствор оксипрогестерона капроната 12,5 % в масле приготовляется добавлением к маслу персиковому 30 % (объемных) бензилбензоата; раствор прогестерона 2,5 % в масле — добавлением 20 % (объемных) бензилбензоата. Раствор левомицетина 2 %-ный получают, используя в качестве растворителя раствор гексаметилентетрамина 40 %-ный (раствор готовится асептически после предварительной стерилизации левомицетина).
Инфузионные растворы ципрофлоксацина (фирма «Bayer») и концентрат для инфузий «Алексан» (фирма «Heinrich Mack») получают, используя в качестве солюбилизатора молочную кислоту.
Определенное значение рН среды создается буферными растворами, кислотами и щелочами.
При рассмотрении вопросов стабилизации растворов для инъекций лекарственные вещества ориентировочно можно разделить на три группы (по классификации, предложенной А. С. Прозоровским и Н. А. Кудаковой):
1. Растворы солей, образованные слабыми основаниями и сильными кислотами.
2. Растворы солей, образованные сильными основаниями и слабыми кислотами.
3. Растворы легкоокисляющихся веществ (стабилизируются анти-оксидантами).
Стабилизация растворов солей, образованных слабыми основаниями и сильными кислотами. К этой группе относятся соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований (атропина сульфат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид, кокаина гидрохлорид, пилокарпина гидрохлорид, физостигмина салицилат, новокаин, стрихнина нитрат, дибазол и др.). Водные растворы таких солей, как правило, могут иметь нейтральную или слабокислую реакцию вследствие гидролиза, который протекает практически полностью.
Соль ВА полностью диссоциирует на ионы В+ и А- с образованием слабодиссоциирующего основания и сильно диссоциированной кислоты. Ионы гидроксила, образующиеся при диссоциации воды, связываются в малодиссоциируемое основание ВОН. В результате в растворе накапливаются свободные ионы Н+, что приводит к понижению рН.
ВА + НОН ВОН + Н+ + А-
Прибавление к этим растворам свободной кислоты, то есть избытка водородных ионов, подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево. Уменьшение концентрации ионов водорода в растворе, например, в результате влияния щелочи, выделяемой стеклом, сдвигает равновесие вправо, то есть усиливает гидролиз.
Нагревание растворов повышает интенсивность гидролиза солей и увеличивает степень диссоциации, что приводит к сдвигу равновесия вправо. Поэтому при последующей стерилизации и хранении рН инъекционных растворов повышается. Для устойчивости солей алкалоидов и других выше указанных веществ растворы должны иметь определенный рН.
Если соль образована слабым основанием и сильной кислотой, то в качестве стабилизатора, подавляющего процесс гидролиза солей и омыления сложных эфиров, рекомендуется добавлять кислоту хлористоводородную.
Количество кислоты хлористоводородной, необходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств препарата. Наиболее обычная норма расхода стабилизатора — 10 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л. При приготовлении небольших количеств растворов для обеспечения точного дозирования целесообразно готовить 0,01М раствор стабилизатора по прописи: 0,42 мл разбавленной (8,3 %) кислоты хлористоводородной на 100 мл раствора. Раствор разливают в небольшие флаконы по 10 мл из нейтрального стекла, стерилизуют. По сравнению с 0,1М раствором кислоты хлористоводородной этого стабилизатора (0,01М) прибавляют в 10 раз больше. Срок хранения его не более 5 суток.
Для стабилизации растворов новокаина необходимо добавление кислоты хлористоводородной до рН = 3,8—4,5. С увеличением его концентрации увеличивается количество стабилизатора (растворы 0,25, 0,5, 1, 2 %-ные требуют 3, 4, 9, 12 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора соответственно).
Новокаин — это гидрохлорид Р-диэтиламиноэтилового эфира па-рааминобензойной кислоты. После стерилизации растворов новокаина появляется свободная парааминобензойная кислота, благодаря чему рН раствора смещается в кислую сторону. Количество разложившегося новокаина в растворе с нейтральной или слабощелочной средой достигает 2,28 %, а при рН = 8,0 — увеличивается до 11 %.
В зарубежной литературе имеются сообщения о присутствии анилина в растворах новокаина после стерилизации, что объясняется де-карбоксилированием парааминобензойной кислоты. Применение растворов новокаина с примесью анилина сопровождается побочными явлениями (отеки, болезненность). Для стабилизации 2,5 и 10 %-ных растворов новокаина добавляют кислоты хлористоводородной 0,1М 4, 6 и 8 мл соответственно и 0,5 г натрия тиосульфата на 1 л раствора.
Растворы новокаина 5 %-ные для спинномозговой анестезии готовят асептически без тепловой стерилизации с использованием стерильных вспомогательных материалов, посуды и стерильного вещества. Порошок новокаина предварительно стерилизуют в стеклянных или фарфоровых емкостях при высоте слоя не более 0,5—1 см горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при 120 °С в течение 2 часов, рН этого раствора = 5,0—5,3.
Предложена также технология данного раствора на цитратном буферном растворителе с добавлением в качестве стабилизатора 1,5 % поливинола. Раствор новокаина этого состава выдерживает термическую стерилизацию и стабилен в течение 30 дней. 5 и 10 %-ные растворы новокаина, применяемые в отоларингологической практике, стабилизируют добавлением 0,3 % натрия метабисульфита и 0,02 % кислоты лимонной или 10 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л раствора.
Для приготовления стабильного раствора новокаина (1—2 %) на изотоническом растворе натрия хлорида добавляют 5 мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной на 1 л.
Новокаин иногда прописывают в рецепте вместе с раствором адреналина гидрохлорида (1:1000). В этих случаях добавляют стабилизатор, состоящий из 0,05 г салициловой кислоты, 0,4 г натрия сульфита и 0,2 г натрия метабисульфита. Раствор стерилизуют при 100 °С в течение 15 минут.
Стабилизация растворов солей, образованных сильными основаниями и слабыми кислотами. К этой группе относятся: натрия нитрит, кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, эуфиллин и др. В водных растворах эти вещества легко гидролизуются, диссоциируя на ионы, и раствор приобретает щелочную реакцию. Диссоциируют на ионы и молекулы воды. В результате взаимодействия ионов соли и воды образуется слабодиссоциирующая кислота НА. Это влечет за собой уменьшение в растворе свободных ионов водорода и накопление избытка ионов ОН-, в результате чего рН раствора увеличивается:
ВА + НОН-------------- В + + ОН- + НА.
Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих в растворах муть или осадок, что недопустимо для инъекционных растворов.
Для стабилизации растворов солей сильных оснований и слабых кислот рекомендуется добавлять стабилизаторы основного характера — 0,1М раствор натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната.
Чтобы обеспечить благоприятные условия для стабилизации препаратов, подвергающихся гидролизу, рН раствора доводят до критерия, соответствующего минимальному разложению веществ, добавкой различных веществ или буферных систем. Оптимальное значение рН указано в НТД или устанавливается опытным путем.
Так, для стабилизации 1 л 10 и 20 %-ных растворов кофеин-бен-зоата натрия рекомендуется добавлять 4 мл 0,1М раствора натрия гидроксида, а к 30 %-ному раствору натрия тиосульфата — натрия гидрокарбонат в количестве 20,0 г на 1 л.