Фотодинамическая терапия

В последние годы при лечении онкологических заболеваний все большее внимание уделяется разработке методов фотодинамической терапии (ФДТ). Суть метода заключается в избирательном накоплении фотосенсибилизатора после внутривенного или местного введения с последующим облучением опухоли лазерным или нелазерным источником света с длиной волны, соответствующей спектру поглощения фотосенсибилизатора. В присутствии кислорода, растворенного в тканях, происходит фотохимическая реакция с генерацией синглетного кислорода, который повреждает мембраны и органеллы опухолевых клеток и вызывает их гибель.

Кроме прямого фототоксического воздействия на опухолевые клетки при ФДТ, важную роль в механизме деструкции играют нарушение кровоснабжения опухолевой ткани за счет повреждения эндотелия кровеносных сосудов в зоне воздействия света, цитокиновые реакции, обусловленные стимуляцией продукции фактора некроза опухоли, активацией макрофагов, лейкоцитов и лимфоцитов.

ФДТ выгодно отличается от традиционных методов лечения избирательностью поражения злокачественных опухолей, возможностью проведения многокурсового лечения, отсутствием токсических реакций, иммунодепрессивного действия, местных и системных осложнений, возможностью проводить лечение в амбулаторных условиях.

При выборе фотосенсибилизатора для фотодинамической терапии наряду с высокой фотодинамической эффективностью важную роль играют и другие характеристики: подходящий спектральный диапазон и высокий коэффициент поглощения фотосенсибилизатора, флюоресцентные свойства, фотоустойчивость к воздействию излучения, используемого для проведения ФДТ.

Выбор спектрального диапазона связан с глубиной фотодинамического терапевтического воздействия на новообразование. Наибольшую глубину фотодинамического воздействия могут обеспечить фотосенсибилизаторы с длиной волны спектрального максимума, превышающей 770 нм. Флюоресцентные свойства фотосенсибилизатора играют важную роль при выработке тактики лечения, оценке биораспределения препарата, контроле результатов ФДТ.

Основные требования к фотосенсибилизаторам можно сформулировать следующим образом. Они должны:

1) иметь высокую селективность к раковым клеткам и слабо задерживаться в нормальных тканях;

2) обладать низкой токсичностью и легко выводиться из организма;

3) слабо накапливаться в коже;

4) быть устойчивыми при хранении и введении в организм;

5) обладать хорошей люминесценцией для надежной диагностики опухоли;

6) иметь высокий квантовый выход триплетного состояния с энергией не меньше 94 кДж/моль;

7) иметь интенсивный максимум поглощения в области 660-900 нм.

Фотосенсибилизаторы первого поколения, относящиеся к классу гематопорфиринов (фотофрин-1, фотофрин-2, фотогем и др.), являются наиболее распространенными препаратами для проведения ФДТ в онкологии. В медицинской практике во всем мире широко используются производные гематопорфирина под названием фотофрин в США и Канаде, фотосан в Германии, НрД в Китае и фотогем в России.

Были получены удовлетворительные показатели эффективности фотодинамической терапии (ФДТ) с использованием данных препаратов при следующих нозологических формах: обструктивном раке пищевода, опухолях мочевого пузыря, ранних стадиях плоскоклеточного рака легкого, эзофагите Баррета. Сообщено об удовлетворительных результатах лечения ранних стадий рака области головы и шеи, а в частности, гортани, ротовой и носовой полости, а также носоглотки. Однако фотофрин имеет и целый ряд недостатков: малоэффективно преобразование энергии света в цитотоксические продукты; недостаточная избирательность накопления в опухолях; свет с требующейся длиной волны не очень глубоко проникает в ткани (максимум на 1 см); обычно наблюдается кожная фотосенсибилизация, которая может продолжаться несколько недель.

В нашей стране во второй половине 80-х гг. прошлого века под руководством профессора А.Ф. Миронова (Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова) был разработан первый отечественный сенсибилизатор Фотогем, который в период с 1992 по 1995 гг. прошел клиническую проверку и с 1996 г. разрешен для медицинского применения.

Попытки обойти проблемы, проявившиеся при использовании фотофрина, привели к появлению и изучению фотосенсибилизаторов второго-третьего поколений.

Одним из представителей фотосенсибилизаторов 2-го поколения являются фталоцианины — синтетические порфирины с полосой поглощения в диапазоне 670-700 нм. Они могут образовывать хелатные соединения со многими металлами, главным образом, с алюминием и цинком, и эти диамагнитные металлы усиливают фототоксичность.

Благодаря очень высокому коэффициенту экстинкции в красном спектре фталоцианины представляются в высшей степени перспективными фотосенсибилизаторами, но значительными недостатками при их использовании являются длительный период кожной фототоксичности (до 6-9 мес.), необходимость очень строго соблюдать световой режим, наличие определенной токсичности, а также отдаленные осложнения после лечения.

В 1994 г. начаты клинические испытания препарата фотосенс-алюминий — сульфофталоцианина, разработанного коллективом авторов во главе с членом-корреспондентом Российской академии наук Г.Н. Ворожцовым. Это было первое использование фталоцианинов при фотодинамической терапии рака.

Представителями второго поколения фотосенсибилизаторов также являются хорины и хлориноподобные сенсибилизаторы. Структурно хлорин представляет собой порфирин, но имеет на одну двойную связь меньше. Это ведет к существенно большему поглощению на длинах волн, смещенных дальше в область красного спектра, по сравнению с порфиринами, что в определенной степени увеличивает глубину проникновения света в ткани.

Для применения в ФДТ было предложено несколько хлоринов. К их производным относится новый сенсибилизатор фотолон. Он содержит комплекс тринатриевых солей хлорина Е-6 и его производных с низкомолекулярным медицинским поливинилпирролидоном. Фотолон избирательно накапливается в злокачественных опухолях и при локальном воздействии монохроматического света с длиной волны 666-670 нм обеспечивает фотосенсибилизирующий эффект, приводящий к повреждению опухолевой ткани. Фотолон является также высокоинформативным диагностическим средством при спектрофлюоресцентном исследовании.

Бактериохлорофиллид-серин - фотосенсибилизатор третьего поколения — один из немногих известных водорастворимых фотосенсибилизаторов с рабочей длиной волны, превышающей 770 нм. Бактериохлорофиллид-серин обеспечивает достаточно высокий квантовый выход синглетного кислорода и обладает приемлемым квантовым выходом флюоресценции в ближнем инфракрасном диапазоне. С использованием этого вещества на экспериментальных животных была проведено успешное фотодинамическое лечение меланомы и некоторых других новообразований.

Одним из наиболее частых осложнений ФДТ являются фотодерматозы. Их развитие обусловлено накоплением фотосенсибилизатора (помимо опухоли) в коже, что приводит под воздействием дневного света к возникновению патологической реакции. Поэтому пациентам после ФДТ необходимо соблюдать световой режим (защитные очки, одежда, защищающая открытые участи тела). Длительность светового режима зависит от вида фотосенсибилизатора. При использовании фотосенсибилизатора первого поколения (производные гематопорфирина) этот срок может быть продолжительностью до 1 мес., при использовании фотосенсибилизатора второго поколения фталоцианинов – до 6 мес., хлоринов – до нескольких дней.

Кроме кожи и слизистых фотосенсибилизатор может накапливаться в органах с высокой метаболической активностью, в частности, в почках и печени, с нарушением функциональной способности этих органов. Решение этой проблемы – использование локального (внутритканевого) способа введения фотосенсибилизатора в опухолевую ткань. Он исключает накопление препарата в органах с высокой метаболической активностью, позволяет увеличить концентрацию фотосенсибилизатора и избавляет пациентов от необходимости соблюдать световой режим. При локальном введении фотосенсибилизатора снижается расход препарата и стоимость лечения.

В настоящее время ФДТ широко используется в онкологической практике. В литературе имеются сообщения о применении ФДТ при болезни Баррета и других предопухолевых процессах слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Согласно проведенным эндоскопическим исследованиям, у всех больных с эпителиальной дисплазией слизистой оболочки пищевода и болезнью Баррета после проведения ФДТ не было отмечено каких-либо остаточных изменений на слизистой оболочке и в подлежащих тканях. Полную абляцию опухоли у всех пациентов, получавших ФДТ, наблюдали при ограничении роста опухоли в пределах слизистой оболочки желудка. При этом эффективное лечение поверхностно расположенных опухолей методом ФДТ позволило оптимизировать лазерную технологию паллиативного лечения обструктивных процессов пищевода, желчевыводящих путей, и колоректальной патологии, а также последующую установку стентов у данной категории пациентов.

В литературе описаны положительные результаты после ФДТ с применением нового фотосенсибилизатора фотодитазина. ФДТ при раке легкого может стать методом выбора при двустороннем поражении бронхиального дерева. В тех случаях, когда выполнение хирургической операции на противоположном легком невозможно. Проводятся исследования по применению ФДТ при злокачественных новообразованиях кожи, мягких тканей, желудочно-кишечного тракта, метастазах рака молочной железы и др. Получены обнадеживающие результаты интраоперационного применения ФДТ новообразований брюшной полости.

Поскольку обнаружено усиление апоптоза трансформированных клеток при ФДТ в сочетании с гипертермией, гипергликемией, лучевой терапией, биотерапией или химиотерапией, представляется оправданным более широкое применение таких комбинированных подходов в клинической онкологии.

ФДТ может быть методом выбора при лечении больных с выраженной сопутствующей патологией, функциональной нерезектабельностью опухолей при множественном поражении, неэффективности терапии традиционными методами, при паллиативном лечении.

Усовершенствование лазерной медицинской технологии за счет разработки новых фотосенсибилизаторов и средств транспортировки световых потоков, оптимизация методик позволит улучшить результаты ФДТ опухолей различных локализаций.