Многие ткани являются мишенью для повреждающего действия продуктов метаболизма некоторых ксенобиотиков. Как правило, чем менее токсично вещество, то есть, чем большее его количество вызывает интоксикацию, тем выше вероятность того, что в основе инициации различных форм токсического процесса может лежать действие реактивных промежуточных продуктов метаболизма (рисунок 17).
+ Щелкните для загрузки увеличенной копии (4,53кб, 560x228 GIF) |
Рисунок 17. Роль метаболических превращений ксенобиотика в развитии различных форм токсического процесса |
Некоторые вещества активируются уже в ходе однократного превращения, другие в результате многоэтапных превращений, локализующихся порой в разных органах и тканях. Одни метаболиты проявляют свое пагубное действие непосредственно в месте образования, другие способны мигрировать, производя эффект в других органах. Обычно рассматривают три модели механизмов, связывающих явление метаболизма ксенобиотиков и процессы формирования повреждения органов и систем.
|
|
Модель N1. Эта модель является наиболее простой (рисунок 18). Орган - мишень действия токсиканта содержит весь набор энзимов, необходимых для биоактивации ксенобиотика. В результате действия этих энзимов образуется реактивный метаболит, который и вызывает повреждение органа. Как правило, таким образом действуют чрезвычайно активные метаболиты, не способные к диффузии за пределы клеток, в которых они образовались (таблица 7).
Рисунок 18. Модель N1
Таблица 7. Классификация ксенобиотиков по способу их биотрансформации (модель N1)
Соединения | Орган-мишень | Энзимы | Метаболиты | Эффект |
Ароматические амины: Бензидин -нафтиламин | мочевой пузырь печень | ПО*, NАТ*, СТ*, Р-450 | диимины свободные радикалы | канцерогенез |
Арилгидроксамовые кислоты: Ацетаминофлюорен | печень | Р-450, СТ* | N,O-сульфэфиры | канцерогенез |
Биспиридины: Паракват Дикват | легкие печень | ФПР* | свободные радикалы | повреждение органа |
Фураны: 3-метилфуран | легкие печень почки | Р-450 | эпоксиды | повреждение органа |
Галогеналканы: а) галотан, СCl4 | легкие печень почки | Р-450 | радикалы | повреждение органа |
б) СНСl3 трихлорэтан | печень почки | Р-450 | ацил-галогены | повреждение органа |
в) дихлорэтан дибромэтан | легкие кишечник яички | GST | ионы эписульфониума | канцерогенез |
Галогеналкены: Дихлорэтилен Трихлорэтилен | легкие печень почки | Р-450 | ацилгалогены альдегиды эпоксиды | повреждение органа канцерогенез |
Галогенсодержащие Ароматические соединения: Бромбензол Хлорбензол ПГБФ | легкие печень почки | Р-450 | ареноксиды хиноны | повреждение органа |
Гидразины: Диметилгидразин | печень кишечник | Р-450, ФМО | диазометан метил-радикал ионы диметил-диазониума | канцерогенез |
Нитрозамины: Диметилнитрозамин | печень желудок легкие | Р-450 | ион- метилдиазониум | канцерогенез |
ПАУ: Бенз(а)пирен | легкие кожа молочная жлеза | Р-450 ПО*, ЭГ* | ареноксид хиноны | канцерогенез повреждение органа |
Пирролины: Монокроталин | печень | Р-450 | пирролы | канцерогенез |
Сульф-тионовые соединения: Тиоацетамид Сероуглерод | печень легкие | Р-450 ФМО | S-оксиды S,S-диоксиды атомарная сера | канцерогенез повреждение органа |
Нитроароматические соединения: Нитрофурантион | легкие печень | ФПР | радикалы | повреждение органа |
*ПО - пероксидаза
|
|
NАТ - амин-N-ацетилтрансфераза
СТ - сульфотрансфераза
ФПР - флавопротеинредуктаза
ЭГ - эпоксигидраза
Модель N2. Орган мишень не в состоянии биотрансформировать исходный токсикант в реакционноспособный метаболит, но может участвовать в биоактивации промежуточных продуктов, образовавшихся в других органах (рисунок 19). Эта модель применима к веществам, первично метаболизируемым в печени. Однако обязательным этапом их метаболизма является превращение в других органах, например кишечнике и т.д. Орган-мишень содержит энзимы, отсутствующие в печени, например, энзимы катаболизма конъюгатов глутатиона (почки), пероксидазы (почки, лейкоциты, костный мозг), некоторые подтипы цитохромР-450. Первичные метаболиты - химически инертные вещества, вторичные - обладают высокой реакционной способностью, достаточной для того, что бы вызывать повреждение органа в котором они образуются (таблица 8).
+ Щелкните для загрузки увеличенной копии (3,49кб, 514x241 GIF) |
Рисунк 19. Модель N2 |
Таблица 8 Классификация ксенобиотиков по способу их биотрансформации (модель N2)
Соединения | Первичн. токс. метаболит | Орган-мишень (энзимы) | Токсичный метаболит | Эффект |
Ароматические углеводороды: Бензол | фенол гидрохиноны катехолы | клетки костного мозга (МП*) | хиноны | повреждение клеток |
Галогеналканы: Гексхлорбутадиен | конъюгат глутатиона | почки (ГТП*, ДП*, Л*) | тионацил- галоиды тиокетоны | повреждение органа |
Нитроароматические соединения: 2,6-динитротолуол | динитробензиловый спирт глюкурониды | печень (Р-450, СТ) | гидроксиламины S-эфиры | канцерогенез |
*ГТП - -глутамилтранспептидаза
ДП - дипептидаза
Л - -лиаза
МП - миелопероксидаза
Модель N3. Орган-мишень может вообще не участвовать в процессе биоактивации токсиканта, но обладает при этом высокой чувствительностью к образующемуся в других органах метаболиту (рисунок 20). Эта модель приложима к химическим соединениям, вызывающим повреждение органов и тканей либо вообще не участвующих, либо участвующих в минимальной степени, в биоактивации ксенобиотиков (таблица 9). Органами-мишенями могут быть и периферические нервные стволы, практически не содержащими энзимов метаболизма ксенобиотиков, и легкие, отличающиеся достаточно высокой метаболической активностью, и др. Общим между ними является то, что они не в состоянии метаболизировать конкретное химическое вещество, вызывающее их повреждение. Основой для развития токсического процесса являются: поступление большого количества метаболита с притекающей кровью, активный захват метаболитов, недостаточность механизмов детоксикации, высокая чувствительность клеток органа к метаболиту, недостаточность механизмов репарации повреждений. Установление такого механизма действия токсикантов требует проведения глубоких исследований.
Рисунок 20. Модель N3
Таблица 9. Классификация ксенобиотиков по способу их биотрансформации (модель N3)
Соединения | Орган биоактивации (энзимы) | Метаболиты | Орган-мишень | Эффект |
Алканы: Гексан | печень (Р-450, АДГ*) | 2,5-дикетоны | нервные стволы | повреждение органа |
Ароматические амины: -нафтиламин | печень (Р-450, ФМО, УДФГТ) | N-глюкурониды | эпителий мочевого пузыря | канцерогенез |
Гликоли: Этиленгликоль | печень (АДГ, АлДГ*) | оксалат | почечные канальцы | повреждение органа |
Галогеналкены: Винилхлорид | гепатоциты (Р-450) | эпоксид | эндотелий сосудов печени | канцерогенез |
Гидразины: Диметилгидразин | гепатоциты (Р-450) | диазометан | эндотелий сосудов печени | канцерогенез |
N-нитрозамины: Диметилнитрозамин | гепатоциты (Р-450) | -гидрокси-N-нитрозамины | эндотелий сосудов печени | канцерогенез |
Пирролины: Пирролизидиновые алкалоиды | печень (Р-450) | пирролы | эндотелий сосудов легких | повреждение органа |
*АДГ - алкогольдегидрогеназа
|
|
ДлДГ - альдегиддегидрогеназа