Нейротрансмиссия

Несмотря на многочисленные эксперименталь­ные и клинические исследования энцефалопатии, полная картина остаётся во многом противоречи­вой и спорной. Из имеющихся данных трудно сде­лать однозначные выводы (табл. 7-4). Важную роль в патогенезе печёночной энцефалопатии играет аммиак, однако другие нейротрансмиттерные си­стемы также вовлечены в патологический процесс.

Таблица 7-4. Трудности при исследовании нейро­медиаторов у больных с печёночной энцефалопа­тией

Доступ к тканям мозга Лабильность факторов, например NH₃ Сложность нейромедиаторных систем Проблематичность применения моделей, полученных на животных Значительный спектр заболеваний, характерных для человека Трудности интерпретации сведений, полученных о лигандах, которые зависят от: высвобождения метаболизма (ферментов) выведения/обратного захвата связывания с рецепторами

АММИАК И ГЛУТАМИН

В патогенезе печёночной энцефалопатии амми­ак представляет собой наиболее хорошо изучен­ный фактор. Существует множество данных, сви­детельствующих о его связи с наблюдающимися нарушениями функции нейронов (рис. 7-6) [48].

Аммиак выделяется при расщеплении белков, аминокислот, пуринов и пиримидинов. Около по­ловины аммиака, поступающего из кишечника, синтезируется бактериями, оставшаяся часть об­разуется из белков пищи и глутамина. В норме в печени аммиак превращается в мочевину и глута­мин. Нарушения цикла мочевины (врождённые дефекты, синдром Рейе) ведут к развитию энце­фалопатии.

Уровень аммиака в крови повышен у 90% боль­ных с печёночной энцефалопатией. Содержание его в головном мозге также увеличено. У некото­рых больных при пероральном приёме солей аммо­ния может вновь развиться энцефалопатия. Иссле­дования предполагают, что у больных циррозом печени повышается проницаемость гематоэнцефа­лического барьера для аммиака [36].

Сама по себе гипераммониемия связана со сни­жением проведения возбуждения в ЦНС. Инток­сикация аммиаком ведёт к развитию гиперкине­тического предсудорожного состояния, которое невозможно приравнять к печёночной коме.

Предполагают, что при печёночной энцефало­патии основные механизмы действия аммиака зак­лючаются в прямом воздействии на мембраны ней­ронов или на постсинаптическое торможение [69] и в опосредованном нарушении функций нейро­нов в результате влияния на глутаматергическую систему.

В головном мозге цикл мочевины не функцио­нирует, поэтому удаление из него аммиака проис­ходит различными путями. В астроцитах под дей­ствием глутаминсинтетазы из глутамата и аммиа­ка синтезируется глутамин (рис. 7-7). В условиях избытка аммиака запасы глутамата (важного воз­буждающего медиатора) истощаются и происхо­дит накопление глутамина. Содержание глутами­на и a-кетоглутарата в спинномозговой жидкости коррелирует со степенью печёночной энцефало­патии. Это лишь упрощенное описание сложного комплекса изменений соотношения глутамин/глутамат, выявляемого при печёночной энцефалопа­тии [48, 50]. Исследования подтверждают, что при этом происходят редукция мест связывания и умень­шение обратного захвата глутамата астроцитами.

Трудно оценить общий вклад аммиака в разви­тие печёночной энцефалопатии, в особенности потому, что при этом состоянии наблюдаются из­менения и в других нейромедиаторных системах. Участие других механизмов в патогенезе энцефа­лопатии подчёркивается тем, что у 10 % больных

Рис. 7-6. Аммиак: источники образования и возможная роль в развитии печеночной энцефалопатии.

Рис. 7-7. Ключевые этапы глутаматергической синаптичес­кой регуляции и выведения аммиака в головном мозге. Глутамат синтезируется в нейронах из своего предшественни­ка глутамина, накапливается в синаптических везикулах и в итоге высвобождается при помощи кальцийзависимого механизма. Высвободившийся глутамат может взаимодей­ствовать с глутаматными рецепторами любого типа, нахо­дящимися в синаптической щели. В астроцитах глутамат захватывается и превращается в глутамин при помощи глутаминсинтетазы. При этом используется NH₃. Развиваю­щиеся при печёночной энцефалопатии нарушения вклю­чают: увеличение содержания NH₃ в головном мозге, по­вреждение астроцитов, уменьшение числа глутаматных рецепторов. (Взято из [48] с разрешения авторов.)

вне зависимости от глубины комы в крови сохра­няется нормальный уровень аммиака.

Производные метионина, особенно меркаптаны, вызывают печёночную энцефалопатию. Такие дан­ные привели к предположению, что при печёноч­ной энцефалопатии некоторые токсины, в особенно­сти аммиак, меркаптаны, жирные кислоты и фено­лы, действуют как синергисты [79]. Эти наблюдения требуют дальнейшего изучения с использованием более совершенной техники, доступной в настоящее время. По данным последних исследований, при экспериментальной энцефалопатии метанефиол — крайне токсичный меркаптан — не участвует в па­тогенезе печёночной энцефалопатии [11].

ЛОЖНЫЕ НЕЙРОТРАНСМИТТЕРЫ

Предполагают, что при печёночной энцефало­патии передача импульсов в катехоламиновых и допаминовых синапсах головного мозга подавля­ется аминами, образующимися под действием бак­терий в кишечнике при нарушении метаболизма

Рис. 7-8. Предполагаемая роль ложных медиаторов симпа­тической нервной системы в нарушениях церебрального ме­таболизма у больных с заболеваниями печени.

предшественников нейромедиаторов в головном мозге. В оригинальной гипотезе [22] утверждает­ся, что декарбоксилирование в кишечнике неко­торых аминокислот ведёт к образованию b-фенилэтиламина, тирамина и октопамина — так назы­ваемых ложных нейротрансмиттеров. Они могут замещать истинные нейромедиаторы (рис. 7-8).

Другое предположение основывается на том, что изменение доступности предшественников меди­аторов препятствует нормальной нейропередаче. У больных с заболеваниями печени возрастает со­держание в плазме ароматических аминокислот — тирозина, фенилаланина и триптофана, что, веро­ятно, обусловлено нарушением их дезаминирова­ния в печени. Одновременно понижается содер­жание аминокислот с разветвленной цепью — ва­лина, лейцина и изолейцина, связанное, вероятно, с увеличением их метаболизма в скелетных мыш­цах и почках в результате гиперинсулинемии, ха­рактерной для больных с хроническими заболева­ниями печени. Эти две группы аминокислот кон­курируют за прохождение в головной мозг. Нарушение их соотношения в плазме позволяет большему количеству ароматических аминокислот преодолевать нарушенный гематоэнцефалический барьер. При этом состоянии может быть также по­нижено выведение ароматических аминокислот из головного мозга [29]. Повышение уровня фенилаланина в головном мозге ведет к подавлению син­теза допамина и образованию ложных нейротран­смиттеров: фенилэтаноламина и октопамина.

Улучшение состояния больных при лечении леводофой и бромокриптином подтверждает точку зрения, что при печёночной энцефалопатии на­блюдаются изменения в системе нейротрансмиссии, однако число таких больных невелико и ре­зультаты неоднозначны. При печёночной энцефа­лопатии уровень октопамина в сыворотке и моче повышен [38], однако в экспериментах на здоро­вых крысах внутрижелудочковое введение большого количества октопамина, подавляющее образование в головном мозге допамина и адреналина, не при­водило к развитию комы [79]. При посмертном определении содержания катехоламинов в голов­ном мозге у больных циррозом печени с печёноч­ной энцефалопатией их уровень был не ниже, чем у больных циррозом без энцефалопатии на момент смерти [18].

СЕРОТОНИН

Нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин) участвует в регуляции уровня возбуждения коры головного мозга и, таким образом, состоя­ния сознания и цикла сон—бодрствование. Пред­шественник серотонина — триптофан —одна из ароматических аминокислот, содержание которых в плазме повышается при заболеваниях печени. У больных, находящихся в печёночной коме, его уро­вень в спинномозговой жидкости и головном моз­ге также повышен; более того, триптофан может стимулировать синтез серотонина в головном мозге. При печёночной энцефалопатии наблюдаются так­же и другие нарушения метаболизма серотонина, включающие изменения связанных с ним фермен­тов (моноаминоксидазы), рецепторов и метаболи­тов (5-гидроксииндолуксусная кислота). Эти на­рушения, а также возникновение энцефалопатии у больных с хроническими заболеваниями пече­ни, получавших в связи с портальной гипертензи­ей кетансерин (блокатор 5-НТ-рецепторов) [75], свидетельствуют об участии серотониновой систе­мы в патогенезе печёночной энцефалопатии. Воп­рос о том, является ли нарушение в этой системе первичным дефектом, нуждается в дальнейшем изучении.

-АМИНОМАСЛЯНАЯ КИСЛОТА И ЭНДОГЕННЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

g-Аминомасляная кислота (ГАМК) представля­ет собой основной тормозной нейромедиатор в го­ловном мозге. Она синтезируется в пресинапти­ческих нервных окончаниях из глутамата при по­мощи глутаматдегидрогеназы и накапливается в везикулах. Медиатор связывается со специфичес­ким ГАМК-рецептором на постсинаптической мембране. Рецептор представляет собой часть боль­шого молекулярного комплекса (рис. 7-9), в кото­ром имеются также места связывания с бензодиазепинами и барбитуратами. Связывание любого из этих лигандов ведет к открытию хлорных каналов, после поступления в клетку ионов хлора развива­ются гиперполяризация постсинаптической мем­браны и торможение нервных импульсов.

ГАМК синтезируется кишечными бактериями, поступает в портальный кровоток и метаболизи­руется в печени. При печёночной недостаточнос­ти или портосистемном шунтировании она попа­дает в системный кровоток. У больных с заболева­ниями печени и печёночной энцефалопатией уровень ГАМК в плазме повышен [34]. Предполо­жение, что ГАМК может участвовать в патогенезе печёночной энцефалопатии, основывается главным

Рис. 7-9. Упрощенная модель комплекса ГАМК-рецептор/ионофор, встроенного в постсинаптическую мембрану нейрона. Связывание любого из изображённых лигандов — ГАМК, барбитуратов или бензодиазепинов — с их специфически­ми местами связывания ведёт к увеличе­нию прохождения ионов хлора через мем­брану. В результате развиваются гипер­поляризация мембраны и торможение нервных импульсов [63].

образом на данных, полученных при эксперимен­тальном моделировании острой печёночной недо­статочности. Однако результаты исследования го­ловного мозга при циррозе печени с печёночной энцефалопатией на аутопсии не показали роль ГАМК per se в патогенезе энцефалопатии.

Особое внимание к ГАМК-бензодиазепиновому рецепторному комплексу привело к формированию предположения о том, что в организме больных с печёночной энцефалопатией имеются эндогенные бензодиазепины, которые могут взаимодействовать с этим рецепторным комплексом и вызывать тор­можение. Несмотря на то что при эксперименталь­ной и клинической печёночной энцефалопатии бензодиазепиновые рецепторы не были изменены, у больных с печёночной энцефалопатией, обуслов­ленной циррозом печени, в плазме и спинномоз­говой жидкости были обнаружены бензодиазепиноподобные соединения [49]; они же были найде­ны в плазме больных с ОПН [5]. С помощью радиорецепторного анализа показано, что у боль­ных циррозом печени с энцефалопатией, не полу­чавших синтетические бензодиазепины по край­ней мере 3 мес, уровень активности бензодиазепинов был значительно выше, чем в контрольной группе обследованных, не имевших заболеваний печени [49|. Тяжесть энцефалопатии коррелирует с бензодиазепиновой активностью плазмы крови и мочи. В кале больных циррозом печени актив­ность бензодиазепиноподобных соединений была в 5 раз выше, чем у обследованных контрольной группы [3].

Остаётся неясным, являются ли изменения в бензодиазепиновых рецепторах или эндогенных лигандах патогенетически значимыми или они представляют собой независимые феномены. При­рода лигандов эндогенных бензодиазепиновых ре­цепторов требует уточнения. Их количество в ЦНС должно быть достаточным для развития энцефа­лопатии [13]. Тем не менее повышенная чувстви­тельность больных циррозом печени к бензодиазепинам подтверждает участие этой нейромедиа­торной системы в патогенезе энцефалопатии [6]. У некоторых больных применение антагониста бензодиазепинов флумаземила приводит к времен­ному (у этого препарата короткий период полувы­ведения) рефессу печёночной энцефалопатии.