Глава 13. Холестаз

Холестаз — уменьшение поступления жёлчи в двенадцатиперстную кишку вследствие патологи­ческого процесса на каком-либо участке от гепа­тоцита до фатерова соска. Термины «обструктив­ная желтуха» и «холестаз» не являются синонима­ми, так как во многих случаях при наличии холестаза механическая блокада жёлчных путей отсутствует.

Длительный холестаз приводит к развитию би­лиарного цирроза печени в течение нескольких месяцев или лет. Формирование цирроза не со­провождается резкими изменениями клинической картины. Диагноз билиарного цирроза является морфологическим, устанавливается при наличии узлов-регенератов в печени и таких признаков цирроза, как печёночная энцефалопатия или за­держка жидкости в организме.

Анатомия жёлчных путей

Соли жёлчных кислот, конъюгированный били­рубин, холестерин, фосфолипиды, белки, элект­ролиты и вода секретируются гепатоцитами в жёлч­ные канальцы (рис. 13-1). Аппарат секреции жёл­чи включает в себя транспортные белки канальцевой мембраны, внутриклеточные органеллы и структуры цитоскелета (рис. 13-2). Плотные контакты меж­ду гепатоцитами отделяют просвет канальцев от кровеносной системы печени.

Канальцевая мембрана содержит транспортные белки для жёлчных кислот, билирубина, катионов и анионов. Микроворсинки увеличивают её пло­щадь. Органеллы представлены аппаратом Гольджи и лизосомами. С помощью везикул осуществляются транспорт белков (например, IgA) от сину­соидальной к канальцевой мембране, доставка син­тезирующихся в клетке транспортных белков для холестерина, фосфолипидов и, возможно, жёлчных кислот [11] из микросом к канальцевой мембране.

Цитоплазма гепатоцита вокруг канальце в додер­жит структуры цитоскелета: микротрубочки, мик­рофиламенты и промежуточные филаменты [85].

Рис. 13-1. Сканирующая электронная микрофотография системы жёлчных канальцев.

Рис. 13-2. Секреторный билиарный ап­парат. Схематическое изображение ультраструктуры жёлчных канальцев (К), цитоскелета и органелл (Я — ядро).

Микротрубочки образуются путём полимеризации тубулина и формируют сеть внутри клетки, осо­бенно вблизи базолатеральной мембраны и аппа­рата Гольджи, принимая участие в рецепторно-опосредованном везикулярном транспорте, секре­ции липидов, а при определённых условиях — и жёлчных кислот. Образование микротрубочек ин­гибируется колхицином.

В построении микрофиламентов участвуют вза­имодействующие между собой полимеризованный (F) и свободный (G) актины. Микрофиламенты, концентрирующиеся вокруг канальцевой мембра­ны, определяют сократительную способность и моторику канальцев. Фаллоидин, усиливающий полимеризацию актина, и цитохалазин В, ослаб­ляющий её, ингибируют моторику канальцев и вы­зывают холестаз.

Промежуточные филаменты состоят из цитокератина и образуют сеть между плазматическими мембранами, ядром, внутриклеточными органел­лами и другими структурами цитоскелета. Разрыв промежуточных филаментов приводит к наруше­нию внутриклеточных транспортных процессов и облитерации просвета канальцев.

Вода и электролиты влияют на состав канальце­вого секрета, проникая через плотные контакты между гепатоцитами вследствие осмотического гра­диента между просветом канальцев и пространства­ми Диссе (парацеллюлярный ток). Целостность плот­ных контактов зависит от наличия на внутренней поверхности плазматической мембраны белка ZO-1 с молекулярной массой 225 кДа [4]. Разрыв плот­ных контактов сопровождается попаданием в ка­нальцы растворённых более крупных молекул, что приводит к потере осмотического градиента и раз­витию холестаза. При этом может наблюдаться ре­гургитация канальцевой жёлчи в синусоиды.

Жёлчные канальцы впадают в дуктулы, называ­емые иногда холангиолами или каналами Геринга (рис. 13-3). Дуктулы располагаются в основном в портальных зонах и впадают в междольковые жёлч­ные протоки, которые первыми из жёлчных путей сопровождаются веточками печёночной артерии и воротной вены и обнаруживаются в составе пор­тальных триад. Междольковые протоки, сливаясь, формируют септальные протоки до тех пор, пока не образуются два главных печёночных протока, выходящих из правой и левой долей в области во­рот печени.

Секреция жёлчи (рис. 13-4 и 13-5)

Образование жёлчи происходит с участием ряда энергозависимых транспортных процессов [61]. Её секреция относительно независима от перфузион­ного давления. Суммарный ток жёлчи у человека составляет примерно 600 мл/сут. Гепатоциты обес­печивают секрецию двух фракций жёлчи: завися­щей от жёлчных кислот (»225 мл/сут) и не завися­щей от них (»225 мл/сут). Оставшиеся 150 мл/сут секретируются клетками жёлчных протоков.

Рис. 13-3. Анатомия внутрипеченочных жёлчных протоков.

Секреция солей жёлчных кислот является наи­более важным фактором образования жёлчи {фрак­ции, зависящей от жёлчных кислот). Вода движет­ся вслед за осмотически активными солями жёлч­ных кислот. Изменение осмотической активности может регулировать поступление воды в жёлчь. Имеется чёткая корреляция между секрецией со­лей жёлчных кислот и током жёлчи.

Существование фракции жёлчи, не зависящей от жёлчных кислот, доказано возможностью обра­зования жёлчи, не содержащей солей жёлчных кислот. Таким образом, возможно продолжение тока жёлчи, несмотря на отсутствие экскреции солей жёлчных кислот; секреция воды при этом обусловлена другими осмотически активными ра­створимыми веществами, такими как глутатион и бикарбонаты.

Рис. 13-4. Механизмы образования жёлчи. 1 — фракция, за­висящая от жёлчных кислот (»225 мл/сут); 2 — фракция, не зависящая от жёлчных кислот (»225 мл/сут); 3 — дуктулярный жёлчеток (»150 мл/сут), стимулированный секретином.