Иммунные механизмы гепатотоксичности

Хронический гепатит является заболеванием, для которого в высшей степени характерно вовлече­ние иммунных факторов в непрерывное повреж­дение печёночных клеток.

Гистологическое исследование печени выявляет обильную инфильтрацию лимфоцитами и плазма­тическими клетками с перипортальными ступенча­тыми некрозами. Часто отмечается гиперглобули­немия и выявляются циркулирующие тканевые ан­титела. Постулируется, что при хроническом гепатите иммунная реакция направлена против ком­понентов мембраны гепатоцита, выступающих в качестве антигенов. Наличие клеточно-опосредован­ного иммунитета к антигенам клеток печени было продемонстрировано при хроническом гепатите; этот иммунитет обеспечивается активированными лимфоцитами и мононуклеарными клетками.

Обсуждается возможная роль различных мемб­ранных белков печени в качестве антигена при аутоиммунном хроническом гепатите, при кото­ром на гепатоцитах выявляются фиксированные на мембране IgG. У больных с этими антителами отмечается продолжающийся некроз печёночных клеток, который не наблюдается у HBsAg-положительных пациентов.

Понятие «хронический гепатит» скорее опреде­ляет форму прогрессирования поражения печени, чем нозологическую единицу как таковую.

Хронический аутоиммунный гепатит

Попытка классификации аутоиммунного хрони­ческого гепатита была сделана на основе спектра циркулирующих аутоантител (табл. 17-10). Неко­торые типы аутоиммунного гепатита не имеют чёт­ко установленной причины, другие связаны с из­вестными агентами, такими как тиениловая кис­лота (диуретик), или с заболеваниями, например с гепатитом С и D. В целом при аутоиммунном ге­патите неизвестной этиологии наблюдается более яркая клиническая картина, для него характерна более высокие активность сывороточных транса­миназ и уровень g-глобулина; гистологические из­менения ткани печени свидетельствуют о более высокой активности, нежели в случаях с извест­ной этиологией, а ответ на терапию кортикосте­роидами лучше.

Таблица 17-10. Хроническое заболевание печени с циркулирующими аутоантителами

AHA — антинуклеарные антитела; АМА — антимитохондриальные антитела; АГМА — антитела к гладкой мускулатуре (актину); LKM — антитела к микросомам печени и почек.

Тип I (ранее называемый люпоидным) ассоцииро­ван с высокими титрами циркулирующих антител к ДНК и гладкой мускулатуре (актину). Этот тип будет описан позднее в деталях как исходный.

Тип II аутоиммунного хронического гепатита свя­зан с аутоантителами LKM I. Он подразделяется на подтипы На и Hb.

Тип IIa [81]. Антитела LKM I обнаруживаются в высоких титрах. Этот тип связан с тяжёлой формой хронического гепатита. Другие аутоантитела обыч­но отсутствуют. Заболевание в большей степени по­ражает девочек и может сочетаться с инсулинзави­симым диабетом, витилиго и тиреоидитом. У детей заболевание может быть фульминантным. При ле­чении кортикостероидами получен хороший ответ.

Основной антиген — цитохром, принадлежащий к подгруппе P450-2D6 [69].

При аутоиммунном хроническом гепатите типа Па могут быть найдены антитела к растворимому печёночному антигену, однако это не даёт основа­ний выделить особую группу больных с аутоим­мунным гепатитом [36].

Аутоиммунный хронический гепатит типа IIb. Антитела LKM I также обнаруживаются у некото­рых больных с хронической HCV-инфекцией. Это может быть связано с общностью антигенов (мо­лекулярная мимикрия). Однако более детальный анализ микросомальных белков показал, что ауто­антитела LKM I у больных гепатитом С были на­правлены против антигенных участков белков Р450-11D6, отличающихся от таковых при аутоиммун­ном гепатите у LKM-положительных больных [179].

Различия между LKM 1-положительными боль­ными гепатитом типа На (аутоиммунным) и гепа­титом типа Hb (обусловленным HCV) отражены в табл. 17-21. В частности, лечение аутоиммунного гепатита типа На осуществляется кортикостерои­дами, в то время как при HCV-обусловленном за­болевании (тип IIb) может обсуждаться противо­вирусная терапия.

Тиениловая кислота. Другой вариант LKM (II), выявляемый с помощью иммунофлюоресценции, обнаруживается у больных гепатитом, вызванным запрещённым в настоящее время для клиническо­го использования диуретиком тиениловой кисло­той, который самостоятельно разрешается.