Мутации генов, кодирующих факторы гемостаза, – причина многих врожденных заболеваний гемостаза

Мутации генов (на хромосоме 17g21à 23), кодирующих комплекс гликопротеинов GPIIb/IIIa (рецептора фибриногена), ведут к редкому аутосомно-рецессивному заболеванию свертывания, которое характеризуется замедлением времени кровотечения, нормальным количеством тромбоцитов и полной неспособностью к агрегации тромбоцитов. Оно называется тромбастенией Гланцмана. У пластинок снижается или полностью отсутствует ретракция сгустка.ю так как тромбоциты, очевидно, не могут передать силу сокращения цитоскелета на сеточку фибрина.

Изменения синтеза и структуры фактора Виллебранда обусловливают нарушение функции тромбоцитов. Так как этот фактор важен для адгезии тромбоцитов, у пациентов при его недостатке наблюдается кровоточивость, носовые кровотечения, или месячные кровотечения, или сильные кровотечения после повреждения или оперативных вмешательств.

Гемофилии (А и В) вызываются отсутствием факторов VIII или IX. Описаны клинические проявления в рожденной недостаточности практически всех факторов свертывания. Наиболее известной является гемофилия А, которая развивается при недостаточности фактора VIII. Это ведет к нарушению активирования фактора Х по внутренней системе и резкому снижению или прекращению образования тромбина. Болезнь характеризуется повышенной склонностью к кровотечениям даже при незначительных повреждениях Для лечения используют препараты, содержащие фактор VIII, полученные из плазмы доноров или при помощи гентехнологических методов. Учитывая короткое время полураспада (6–20 ч) концентрацию фактора следует постоянно поддерживать.

Гемофилия А встречается с частотой 1:5000 у мужской части населения и является самым частым и тяжелейшим нарушением свертывания крови у человека. Она клинически проявляется только у мальчиков, у гетерозиготных женщин клинически не проявляется.

Около трети всех открытых точечных мутаций касаются ЦГ-динуклеотида. Возможны Ц/Т- и Г/A-мутации. При Ц/Т- замене на кодирующей цепи происходит замена кодона Арг(ЦГА) на стоп-кодон (ТГА), на некодирующей цепи эта же мутация ведет к замене Арг (ЦГА) на Глн (ЦАА).

При отсутствии или функциональной недостаточности фактора IХ возникает заболевание, которое обозначается, как гемофилия В. Ген этого фактора находится на Х хромосоме (Xq27). Экспрессия гена в печени ведет к образованию одного препрофактора IХ, из которого после отщепления сигнального пептида возникает зрелый белок из 425 аминокислот. Во время биосинтеза происходит гликозилирование и гамма карбоксилирование. Для активирования фактора удаляется пептид путем расщепления пептидных связей Арг¹⁴⁵-Ала¹⁴⁶. При мутации, при которой Арг¹⁴⁵ замещается на гистидин, концентрация профактора в плазме нормальная, однако его активирование нарушено. Это ведет к умеренной гемофилии. Замена Арг⁸⁰ обусловливают тяжелую форму болезни. Это говорит о различном значении обоих отщепляемых пептидов для активирования фактора IХ. При некоторых других мутациях ведущих к замещению Арг на Сер в проферменте, не происходит посттрансляционный процессинг фермента. При этом возникает пептид на N- конце имеющий дополнительный 18 аминокислотный пептид, который не может служить субстратом для γ-карбоксилирования.. Небольшой процент пациентов (1 %) образуют антитела против терапевтически применяемого фактора IХ, что обусловлено делецией гена (белок при этом рассматривается как чужеродный).