Регуляция секреции инсулина

Секреция инсулина регулируется настолько четко и слаженно, что и натощак, и во время еды в крови поддерживается постоянный уровень глюкозы. В регуляции участвуют питательные вещества, гормоны, вырабатываемые поджелудочной железой и ЖКТ, а также медиаторы вегетативной нервной системы. Глюкоза, аминокислоты, жирные кислоты и кетоновые тела стимулируют секрецию инсулина. Островки поджелудочной железы имеют богатую адренергическую и холинергическую иннервацию. Стимуляция а2-адренорецепторов ведет к подавлению секреции инсулина, а стимуляция β2-адре-норецепторов и блуждающего нерва — к усилению. Любое воздействие, повышающее симпатический тонус (гипоксия, переохлаждение, хирургическое вмешательство, ожоги), сопровождается снижением секреции инсулина за счет активации а2-адренорецепторов. Соответственно, а2-адреноблокаторы увеличивают базальный уровень инсулина в плазме, а β2-адреноблокаторы уменьшают его.

Главным стимулятором секреции инсулина служит глюкоза, ее присутствие необходимо и для действия других стимуляторов. Глюкоза сильнее стимулирует секрецию инсулина, когда ее принимают внутрь, чем при в/в введении. Действительно, прием пиши (и в ее составе — глюкозы) ведет к выбросу гормонов ЖКТ и активации блуждающего нерва. Среди гормонов ЖКТ, стимулирующих секрецию инсулина, ведущая роль принадлежит гастроингибирующему пептиду и глюкагоноподобному пептиду типа 1; менее сильные стимуляторы — гастрин, секретин, хо-лецистокинин, ВИП, гастрин-высвобождающий пептид и оксинтомодулин.

Секреция инсулина, возникающая под действием глюкозы, носит двухфазный характер. Первая фаза достигает максимума через I —2 мин и длится недолго, вторая начинается не сразу, но продолжается длительное время. Механизм, посредством которого глюкоза вызывает секрецию инсулина, до конца не изучен. Первым делом глюкоза должна попасть внутрь β-клеток и метаболизироваться.

Глюкоза транспортируется в β-клетки путем облегченной диффузии, в которой участвует мембранный белок — переносчик глюкозы GLUT2. Внутри клеток глюкоза фосфорилирустся глюкокиназой. В отличие от других гексокиназ, глюкокиназа (гексокиназа типа IV) экспрессируется только в тех клетках, которые участвуют в регуляции метаболизма глюкозы, в частности в гепатоцитах и β-клетках островков поджелудочной железы. Благодаря довольно высокой константе Михаэлиса (10—20 ммоль/л) этот фермент играет важнейшую роль в поддержании нормальной концентрации глюкозы в организме. Способность моно- и дисахаридов подвергаться фосфори-лированию и, следовательно, гликолизу коррелирует с их способностью стимулировать секрецию инсулина. Этот факт позволил предположить, что на самом деле стимулятором секреции инсулина является некий промежуточный продукт гликолиза либо какой-то кофермент. Обнаружение мутаций гена глюкокиназы у больных с относительно редкой формой сахарного диабета — юношеским инсулинонезависимым сахарным диабетом типа 2 (MODY2) упрочило гипотезу о том, что глюкокиназа служит своеобразным датчиком концентрации глюкозы. Данные мутации приводят к нарушению способности глюкокиназы фосфорилировать глюкозу и таким образом увеличивают минимальную концентрацию глюкозы, при которой усиливается секреция инсулина.

В конечном счете скорость секреции инсулина определяется внутриклеточной концентрацией Са2+. Метазолизм глюкозы, который начинается с фосфорилирования глюкокиназой, приводит к уменьшению отношения концентраций АТФ и АДФ в клетке. В результате ингибируются АТФ-чувст-вительные калиевые каналы и мембрана β-клетки деполяризуется. Последующее открывание потенциалзависимых кальциевых каналов приводит ко входу Са2+ в клетку. Кальций активирует фосфолипазы А2 и С, и в результате образуются арахидоновая кислота, инозитолполифосфаты и ДАГ. ИФ3 способствует мобилизации Са2+ из структур, подобных эндоплазматическому ретикулуму, что вызывает дальнейший подъем внутриклеточной концентрации Са. Ионы кальция непосредственно стимулируют секрецию инсулина.

Подъем внутриклеточной концентрации Са наблюдается также при активации фосфолипазы С ацетилхолином, холецистокинином и гормонами, увеличивающими внутриклеточную концентрацию цАМФ (Ebert and Creutzfeldt, 1987). Глюкагон, гастроингибирующий пептид и глюкагоноподобный пептид типа 1 активируют аденилатциклазу β-клеток (фермент, под действием которого образуется цАМФ), а соматостатин и а2-адреностимуляторы ингибируют ее.

Большинство питательных веществ и гормонов, стимулирующих секрецию инсулина, усиливают и биосинтез этого гормона. Хотя синтез и секреция инсулина тесно связаны между собой, существуют факторы, которые влияют на один процесс, не затрагивая другой. Примером может служить снижение внутриклеточной концентрации Са2+, которое ингибирует секрецию, но не влияет на синтез инсулина.

Скорости секреции инсулина и глюкагона осгровковыми клетками обычно находятся в обратной зависимости друг от друга. Это связано с действием на а-клетки инсулина, а также глюкозы и других веществ (см. ниже). Кроме того, секрецию и инсулина, и глюкагона модулирует соматостатин — третий островковый гормон. Глюкагон вызывает выброс соматостатина, а соматостатин подавляет секрецию инсулина, что в физиологических условиях большой роли не играет. Кровь в островках течет от р-клеточного ядра к а- и 5-клеткам, поэтому инсулин может паракринно ингибировать секрецию глюкагона, а вот соматостатин, чтобы попасть к а- и β-клеткам, должен пройти оба круга кровообращения. Таким образом, инсулин регулирует секрецию глюкагона и панкреатического полипептида, тогда как роль соматосгатина остается неясной.