Строение

Введение

Инсули́н (от лат. insula — остров) — гормон пептидной природы, образующийся в бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Он оказывает многогранное влияние на обмен практически во всех тканях. Основное действие инсулина заключается в снижении концентрации глюкозы в крови.

Инсулин увеличивает проницаемость плазматических мембран для глюкозы, активирует ключевые ферменты гликолиза, стимулирует образование в печени и мышцах из глюкозы гликогена, усиливает синтез жиров и белков. Кроме того, инсулин подавляет активность ферментов, расщепляющих гликоген и жиры. То есть, помимо анаболического действия, инсулин обладает также и антикатаболическим эффектом.

Нарушение секреции инсулина вследствие деструкции бета-клеток — абсолютная недостаточность инсулина — является ключевым звеном патогенеза сахарного диабета 1-го типа. Нарушение действия инсулина на ткани — относительная инсулиновая недостаточность — имеет важное место в развитии сахарного диабета 2-го типа.

Строение

Бета-клетки островков поджелудочной железы синтезируют инсулин из препроинсулина — одноцепочечного белка-предшественника, состоящего из 110 аминокислотных остатков. После переноса через мембрану шероховатого эндоплазматического ретикулума от препроинсулина отщепляется кислый N-концевой сигнальный пептид из 24 аминокислотных остатков, и образуется проинсулин. На этом этапе образуются дисульфидные связи, и молекула приобретает третичную структуру. В аппарате Гольджи от человеческого проинсулина протеазы отщепляют четыре основных аминокислотных остатка и соединительное звено — С-пептид. В результате получаются две пептидные цепи (А и В), вместе составляющие молекулу инсулина. Каждая из цепей содержит по одной дисульфидной связи, между собой они соединены еще двумя. A-цепь обычно содержит 21 аминокислотный остаток, В-цепь — 30; молекулярная масса инсулина равна 5734. Аминокислотная послеловательность инсулина считается консервативной, но в ходе эволюции с ней происходили существенные изменения, отразившиеся на биологической активности и иммуногенности этого гормона.

Кристаллическая структура инсулина к настоящему времени изучена с разрешением 0,15 нм. Обе цепи гормона имеют весьма упорядоченную структуру с несколькими а-спиральными участками. По отдельности цепи инсулина биологической активностью не обладают. В растворе инсулин может существовать как мономер, димер или гексамер. Гексамер образуется с участием двух ионов Zn +; полагают, что именно в этой форме инсулин хранится в секреторных гранулах β-клеток. По-видимому, Zn + играет ведущую роль в формировании кристаллов инсулина, а кристаллизация ускоряет процесс превращения проинсулина в инсулин и облегчает хранение гормона. Большинство препаратов инсулина содержат высококонцентрированный раствор гексамеров гормона. После того как препарат инсулина всосался и его концентрация упала до физиологической (наномолярной), гормон распадается на мономеры, которые и обладают биологической активностью.

Инсулин входит в семейство пептидов, называемых инсулиноподобными факторами роста — ИФР. Два из них (ИФР-I и ИФР-П) имеют молекулярную массу около 7500 и по структуре сходны с проинсулином. В молекуле ИФР сохранены участки, тождественные С-пептиду проинсулина. В отличие от инсулина, ИФР продуцируются многими тканями и участвуют в первую очередь в регуляции роста, а не метаболизма. Полагают, что эти пептиды, особенно ИФР-1, опосредуют действие СТГ (раньше их даже называли соматомединами).

Рецепторы инсулина и ИФР-I тоже сходны по структуре. Поэтому инсулин хоть и с низким сродством, но связывается с рецептором ИФР-I, а ИФР-1 — с рецептором инсулина. Полагают, что стимулирующее действие инсулина на пролиферацию клеток, по крайней мере отчасти, опосредовано рецептором ИФР-I. Метаболическая и митогенная активность аналогов инсулина не всегда коррелируют. Например, метаболическая активность проинсулина в 50 раз меньше, чем инсулина, а митогенная — всего в 2 раза меньше. Это нужно учитывать при выборе препарата инсулина, поскольку стимулирующее действие на пролиферацию клеток повышает риск атеросклероза.