Распределение и инактивация

В крови инсулин находится в виде ни с чем не связанного мономера, и его объем распределения приближается к объему внеклеточной жидкости. Натощак из поджелудочной железы в воротную вену поступает около 40 мкг (1 ед) инсулина в час. При этом в воротной вене концентрация инсулина составляет 2—4 нг/мл (50—100 мкед/мл), а в периферической крови — 0,5 нг/мл (12 мкед/мл), или примерно 0,1 нмоль/л. После приема пиши концентрация инсулина в воротной вене быстро возрастает, вслед за чем наблюдается параллельный, но меньший по амплитуде подъем концентрации инсулина в периферической крови. Задача инсулинотерапии — воспроизвести эту картину, однако с помощью п/к инъекций гормона добиться этого очень и очень трудно.

Т1/2 инсулина в плазме у здоровых людей и больных с неосложненным сахарным диабетом составляет 5—6 мин. У больных сахарным диабетом, имеющих антитела к инсулину, эта цифра бывает несколько выше. Т,/2 проинсулина дольше и составляет примерно 17 мин; на долю проинсулина приходится около 10% всего иммунореактивного инсулина плазмы. У больных с инсулиномой доля проинсулина в крови обычно увеличена и достигает 80% иммунореактивного инсулина плазмы. Поскольку биологическая активность проинсулина составляет около 2% активности инсулина, истинная концентрация гормона всегда несколько ниже той, которую дают неспецифичные РИА и иммуноферментный анализ. С-пептид секретируется вместе с инсулином в эквимолярных количествах, но его молярная концентрация в плазме выше концентрации инсулина — за счет меньшего печеночного клиренса и длительного Т1/2 (около 30 мин). По концентрации С-пептида в крови судят о стимулированной секреции инсулина.

Инактивация инсулина осуществляется преимущественно в печени, почках и мышцах. Примерно половина инсулина, достигающего печени через воротную вену, разрушается гепатоцитами и не попадает в системный кровоток. Инсулин фильтруется в почечных клубочках и реабсорбируется в почечных канальцах, что тоже приводит к его разрушению. Тяжелая почечная недостаточность влияет на ТЦ инсулина даже в большей степени, чем заболевания печени. Дело в том, что гепатоциты и в норме инактивируют инсулин с максимальной скоростью, поэтому возможности скомпенсировать утраченную функцию почек у них нет. Прием глюкозы внутрь, похоже, приводит к снижению поглощения инсулина печенью. Периферические ткани, в частности жировая, тоже инактивируют инсулин, но в малых количествах.

Протеолиз инсулина в печени происходит главным образом внутри гепатоцитов (после интернализации гормон-рецепторного комплекса), и лишь малая часть инсулина расщепляется на поверхности клеток. Интернализация гормон-рецепторного комплекса осуществляется путем эндоцитоза, во время которого комплекс попадает в мелкие везикулы, называемые эндо-сомами. В них и начинается разрушение инсулина. Некоторое количество гормона разрушается в лизосомах.

Доля инсулина, разрушаемого после интернализации, зависит от типа клеток. Так, в гепатоцитах расщепляется более 50% попавшего внутрь клеток инсулина, а эндотелиальные клетки высвобождают неизмененным почти весь поглощенный ими гормон. По-видимому, инсулин просто транспортируется эндотелиальными клетками из крови во внеклеточное пространство. Там, где эндотелиальные клетки соединены между собой плотными контактами (в частности, в мышечной и жировой ткани), такой транспорт, называемый трансцитозом, играет важнейшую роль в доставке инсулина к клеткам-мишеням.

В расщеплении инсулина участвуют несколько ферментов. Главный из них — цистеиновая металлопротеиназа, содержащаяся в гепатоцитах. Иммунологически сходные с ней белки обнаружены в мышцах, почках и головном мозге. Наибольшую активность по расщеплению инсулина проявляет цитозоль, поэтому возникает вопрос, каким же образом цитозольный фермент действует на заключенный в везикулы инсулин. В то же время эта активность обнаружена и в эндосомах. Описан и другой фермент, расщепляющий инсулин. Распределение ролей между двумя ферментами остается под вопросом. Не исключено, что оба они участвуют в инактивации и других гормонов, в частности глюкагона.