2015-06-28
9790
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В АЭРОЗОЛЬНОЙ УПАКОВКЕ.
1. Общая характеристика фармацевтических аэрозолей
Аэрозоли с точки зрения дисперсных систем представляют собой аэродисперсные системы с газообразной дисперсионной средой и свободными частицами твердой или жидкой дисперсной фазы. В повседневной жизни примерами таких систем могут служить дымы (дисперсная фаза твердая) и туманы (дисперсная фаза жидкая).
Как лекарственная форма в современном виде аэрозоли используются с середины XX века. Благодаря высокой степени дисперсности частиц лекарственных веществ фармацевтические аэрозоли обладают высокой биологической доступностью.
Общая фармакопейная статья «Аэрозоли» впервые включена в ГФ XT издания. Согласно ГФ XI аэрозоли - это лекарственная форма, в которой лекарственные и вспомогательные вещества находятся под давлением газа-пропеллента в аэрозольном баллоне, герметически закрытом клапаном, и предназначенная для ингаляций, нанесения на кожные покровы, введения в полости тела.
Согласно приказу МЗ РФ №338 от 0111.2001 г., аэрозоли - это лекарственная форма, представляющая собой растворы, эмульсии, суспензии лекарственных веществ, находящиеся под давлением вместе с пропеллентом в герметичной упаковке, снабженной клапанно-распылительной системой i дозирующей или не дозирую щей). Аэрозоль, обеспечивающий высвобождение содержимого упаковки с помощью воздуха, называется спрей.
Разновидностью ингаляционных аэрозолей являются порошки для вдыхания - инхалеры, которые могут выпускаться в специальных упаковочно-дозирующих устройствах типа ротодисков, вентодисков и др.
Достоинства:
- быстрота терапевтического эффекта, приближенная иногда к внутривенному введению;
- удобство применения, компактность, портативность, транспортабельность;
- повышение стабильности лекарственных веществ за счет герметичности баллона и предохранение от воздействия внешних физических факторов (свет, воздух, влажность и др.);
- сохранение стерильности в течение всего срока годности препарата;
- возможность точной дозировки лекарственных веществ при использовании дозирующих клапанов;
- положительное психологическое воздействие и щадящее действие на организм.
Недостатки:
- возможность взрыва баллона при ударе, перегреве;
- сложность технологического процесса;
- токсическое действие ряда пропеллентов на живые организмы;
- негативное действие на окружающую среду (озоноразрушающее свойство фреонов);
- возможность раздражающего действия аэрозолей на кожу и слизистые оболочки (часто за счет органических растворителей);
- ограничение применения в детской практике.
2. Вспомогательные вещества в фармацевтических аэрозолях
Аэрозоли - сложная система лекарственных и вспомогательных веществ, разрешенных к медицинскому применению и указанных в частных статьях Выделяют следующие группы вспомогательных веществ:
1. Растворители (вода очищенная, этанол, жирные масла растительного и животного происхождения, минеральные масла, глицерин, этилацетат, хлористый этил, димексид, ПЭО, полисилоксаны, пропиленгликоль и др.).
2. ПАВ (твин-80, спен-80, пентол, препарат ОС-20,Т-2, эмульсионные воски, олеиновая кислота и др.).
3. Пленкообразователи (производные целлюлозы, акриловой кислоты и др.).
4. Корригенты (сахар, кислота лимонная, сорбит, эфирные масла, тимол, ментол).
5. Консерванты (нипагин, сорбиновая и бензойная кислоты, натрия бензоат, пропиловый эфир п-оксибензойной кислоты).
6. Антиоксиданты (витамин Е, бутилокситолуол, бутилоксианизол, трилон Б и др.).
7. Пропелленты (фреоны, сжатые газы, легколетучие органические растворители и др.).
3. Характеристика пропеллентов. Требования
Пропелленты или эвакуирующие газы (propellent, англ. выбрасывающие) - это газообразные компоненты аэрозоля. С их помощью внутри аэрозольного баллона создается давление и обеспечивается распыление внутреннего содержимого.
Требования к фармацевтическим пропеллентам:
- должны быть нетоксичными и не оказывать раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки;
- огне- и взрывобезопасными при эвакуации из баллона и смешивании с воздухом;
- химически инертными, не подвергаться гидролизу, не оказывать коррозирующего действия на аэрозольные сосуды;
- при комнатной температуре (20° С) давление насыщенного пара должно находиться в пределах 2-8 атм (указание ГФ XI);
- не иметь цвета, запаха, вкуса;
- быть доступными, рентабельными.
По агрегатному состоянию при стандартных условиях (20°С, атмосферное давление) пропелленты классифицируют на 3 группы:
I. Сжиженные газы.
II. Сжатые газы.
Ш. Легколетучие органические растворители.
I. К сжиженным газам относятся:
1. Фреоны (фторхлоруглеводороды). Иногда называют хладонами, например, хладон-11, хладон-12.
Достоинства:
- при небольшом избыточном давлении и невысокой температуре из газообразного состояния легко переходят в жидкость;
- хорошо совместимы со многими органическими соединениями;
- постоянно поддерживают внутреннее давление в баллоне до тех пор, пока в
нем находится хотя бы капля фреона.
Недостатки:
- вредное воздействие на окружающую среду (озоноразрушающее действие атмосферы);
- неустойчивость в присутствии влаги.
2. Углеводороды парафинового ряда (пропан, бутан, изобутан и др.).
Достоинства:
- не гидролизуются;
- малотоксичны;
- дешевле фреонов.
Недостатки:
- огне- и горючеопасны, поэтому чаще всего их используют как добавку к смеси пропеллентов.
3. Хлорированные углеводороды (винилхлорид, метилхлорид, этилхлорид, метиленхлорид и др.).
Достоинства:
- являются растворителями и сорастворителями действующих и вспомогательных веществ;
- имеют низкую токсичность.
Недостатки:
- имеют низкое давление паров, поэтому используются в смеси пропеллентов;
- огнеопасны.
II. К легколетучим органическим растворителям относятся диметиловый, диэтиловый и этилметиловый эфиры. Применяются крайне редко, так как огнеопасны, взрывоопасны и оказывают наркотическое и раздражающее действие на организм.
Таким образом, в настоящее время в производстве фармацевтических аэрозолей наиболее широко применяются некоторые сжиженные и сжатые газы: хладоны-11, 12, 13, 14, азот, углекислый газ, реже - пропан, бутан, изобутан.
4. Классификация фармацевтических аэрозолей По типу дисперсности:
- двухфазные системы (газ+жидкость, газ+порошкообразные вещества);
- трехфазные системы (газ+жидкость+порошкообразные вещества, газ+жидкость+жидкость).
По способу применения:
- лечебные аэрозоли для ингаляций;
- лечебные аэрозоли для наружного применения, которые, в свою очередь, подразделяют на душирующие, пенные и пленкообразующие.
И.С. Ажгихин предлагает фармацевтические аэрозоли классифицировать в зависимости от размера частиц дисперсной фазы:
- распылительные (диаметр частиц до 50 мкм, концентрация пропеллента до 80%);
- душирующие (диаметр частиц до 200 мкм, концентрация пропеллента 30-70%);
- пенные (диаметр частиц более 200 мкм, концентрация пропеллента до 30%)
Установлено, что размер получаемых частиц дисперсной фазы будет теу меньше, чем больше давление пропеллента в баллоне, чем меньше диаметр выходного отверстия клапана и чем больше процентное содержание пропеллента в аэрозоле.
5. Технологический процесс производства аэрозолей
Производство аэрозолей осуществляется на специализированных химике-фармацевтических предприятиях с высокой автоматизацией производства. Технологический процесс состоит из следующих стадий:
I. Производство баллонов и клапанораспылительных устройств. Эта стадия может отсутствовать, если они поступают со смежных производств.
II. Приготовление концентратов лекарственных и вспомогательных веществ (без пропеллента). Готовят в соответствии с производственным регламентом в реакторах-смесителях. В связи с тем, что их перекачивают с помощью насосов на линию наполнения баллонов, концентраты должны быть жидкими, невязкими и индифферентными по отношению к материалам и пропеллентам.
Как правило, концентрат состоит из одного или нескольких лекарственных веществ, растворенных или диспергированных в растворителя с применением вспомогательных веществ (ПАВ, солюбилизатор, сорастворители). Концентрат-раствор получают при непосредсшенном растворении лекарственных веществ в части пропеллента или сорастворителя, который полностью смешивается с пропеллентом и обладает малой летучестью. Концентраты-эмульсии (суспензии) получают в том случае, если лекарственное вещество дисиергированно в растворителе, сорастворителе или других вспомогательных жидкостях. Готовый концентрат из реактора передавливают или перекачивают в сборники, откуда он подается на автоматическую линию заполнения баллонов.
Например, для получения концентрата аэрозоля «Ингалипт» готовя! водный раствор стрептоцида, норсульфазола, сахара и глицерина. Отдельно растворяют в спирте при перемешивании тимол, масло эвкалиптовое и мятное, гвин-80. Далее водный раствор из реактора при помощи вакуума передавливают в реактор со спиртовым раствором при включенной мешалке и перемешивают в течение 15-20 мин. Полученный концентрат направляют на фильтрацию под давлением, после чего с помощью насосов подают на линию наполнения.
III. Получение смеси пропеллентов. Осуществляют на отдельном участке, используя дли этого специальные реакторы и избыточное давление. Для обеспечения рабочего давления в аэрозольном баллоне (2-3 атм) комбинируют основные пропелленты с высоким давлением насыщенных паров со вспомогательными, имеющими низкое давление. Для транспортировки пропеллентов на линию наполнения применяют способы:
- подачи пропеллента с помощью избыточного давления, создаваемого в емкости либо азотом, либо нагретыми парами самих фреонов,
- перекачивание насосом и др.
IV. Наполнение аэрозольных баллонов. Предложено много способов наполнения. Выбор способа зависит от физических свойств пропеллента. Если применяют сжатый газ, то наполнение проводится только под давлением. В случае использования сжиженных газов аэрозольные баллоны можно наполнить как под давлением, так и при низких температурах в морозильных камерах. В нашей стране чаще используется метод с применением избыточного давления. Сначала в аэрозольный баллон помещают лекарственный концентрат, затем удаляют воздух и баллон заполняют инертным газом. Затем баллон герметизируют клапаном, через который вводят пропеллент.
V. Стандартизация. Согласно ОСТ 91500.05.001.00, утвержденного приказом МЗ РФ №338 от 01.11.01, обязательными показателями являются:
- подлинность;
- проверка давления;
- проверка герметичности баллона;
- испытание вентильного устройства;
- определение выхода содержимого упаковки;
- микробиологическая чистота;
- количественное определение;
- упаковка;
- маркировка.
В зависимости от природы лекарственного вещества (субстанции) и дозировки проверяют:
- массу дозы (для дозированных аэрозолей);
- количество доз в баллоне (для дозируемых аэрозолей);
- величину частиц дисперсной фазы;
- количество воды;
- посторонние примеси (родственные соединения);
- однородность дозирования.
VI. Маркировка, упаковка осуществляется согласно действующей НД Хранение. Если нет указаний в частных статьях, то аэрозоли хранят при температуре от 0° до 35° С. При транспортировке следует избегать ударов, падения, воздействия высоких температур и прямых солнечных лучей. На складах следует постоянно контролировать чистоту воздуха ввиду возможной утечки пропеллента.
Чистые баллоны поступают на приемное устройство в начале конвейера После продувки сжатым воздухом баллоны по конвейерной ленте подают на расфасовку концентрата, заполняются им и движутся дальше к месту вакуумирования и крепления клапана. Подача концентрата к дозатору, где заполняются баллоны, осуществляется из отделения приготовления по трубопроводам. Одновременно с креплением клапана на баллоне производится их вакуумирование и герметизация. Герметичные баллоны подают к автомату наполнения, где под давлением в них нагнетается доза пропеллента, подаваемая с участка, подготовки пропеллентов.
Заполненные баллоны испытывают на прочность и герметичность в водяной ванне с температурой 45°-50°С. После ванны баллоны сушат струёй теплого воздуха в сушильном тоннеле, взвешивают на автоматических весах, затем на баллоны надевают распылители и защитные колпачки. На заполненные и проверенные баллоны наносят маркировку, после чего они поступают на упаковку.
6. Перспективы развития лекарственной формы
- обеспечение высокоэкономичного производства;
- расширение номенклатуры вспомогательных веществ и пропеллентов повышающих биологическую доступность лекарственных веществ;
- создание экологически чистых аэрозолей;
- внедрение аэрозольных упаковок, не содержащих пропеллентов и осуществляющих механическую эвакуацию содержимого;
- совершенствование аэрозольной упаковки и клапанно-распылительной системы;
- разработка более совершенных методов стандартизации аэрозолей;
- расширение номенклатуры аэрозольных препаратов.
