Генетична гетерогенність спадкової паталогії людини

В кожній хромосомі міститься велика кількість спадкових факторів, що відрізняються один від одного. Ці спадкові одниниці означаються генами, цистронами, кожен з яких контролює одну або кілька ознак. Завдяки тому, що гени представлені парами для кожної ознаки є 2 гомологічних гена, які називаються алельними або алелями – називаються генотипом.

Генотип – це не просто сума незалежних генів, яка базується на їх постійній взаємодії. Процес взаємодії генів відбувається внаслідок взаємодії кодованих ними продуктів – поліпептидів і білків.

Ген контролює розвиток ознаки через низку проміжних ланок, які в свою чергу контролюються генетично. Тому формування будь-якої ознаки є ланцюгом перетворень, у яких задіяна велика кількість генів. Особливо наочно це проявляється на прикладі обмінних процесів.

Природно очікувати, що блокування будь-якого етапу формування ознаки приведе до схожих відхилень, тому клінічна картина захворювань, що виникають у разі блокади різних етапів формування ознаки здебільшого виявляється подібною.

Прикладом можуть бути мукополісахаридози, в основі яких лежить порушення обміну сполучної тканини. Для них характерні ураження скелета, гепатоспленомегалія, кардіопатія, помутніння рогівки, розумова відсталість.

Подібну картину спостерігають за наявності дефекту будь-якого із 7 генів, які беруть участь у процесі деградації кислих мукополісахаридів сполучної тканини. Явище за якого подібна картина зумовлена дефектами різних генів, називається генотипною гетерогенністю. Воно характерне для більшості спадкових дефектів обміну речовин (амінокислот, вуглеводів, ліпідів, вітамінів, гормонів, сполучної тканини та ін.)

Ген контролює розвиток ознаки через низку проміжних ланок. Найважливішим проміжним етапом функціонування гена є транскрипція і трансляція (синтез білка), котрі здійснюються ферментами, рибосомальними РНК, транспортними РНК, амінокислотами, які запрограмовані генетично.

Структурні, транспортні білки і ферменти, взаємодіючи, утворюють складніші структури організму від клітини до органа. Узгоджена робота різних генів лежить в основі програми формування фенотипу і, таким чином, є основою для нормальних чи паталогічних процесів в організмі.

Важливим чинником взаємодії генів є гормони. Щоб вплинути на клітину-мішень, гормони вступають в комплекс з рецепторним білком, утворення якого теж генетично детерміновано. Утворений комплекс транспортується в ядро клітини, де активізує (експресує) або пригнічує (репресує) функціонування генів. Таким чином, завдяки взаємодії генів на різних рівнях досягається точне і швидке регулювання реакцій організму, яке відбувається внаслідок зміни внутрішнього середовища і зовнішніх чинників.

Однак визначальним для формування ознак і властивостей організму є взаємодія пар алельних генів.

Кожна людина отримує половину хромосом від батька і половину від матері. У геномі кожен ген представлений двома алелями, які займають відповідні ділянки на гомологічних хромосомах.

Алель – це чітко визначений варіантний стан гена, який може бути нормальним або мутантним. Алелі можуть розрізнятись між собою за первинною послідовністю нуклеотидів, але всі алелі (варіанти) одного гена формують реалізацію тієї самої ознаки.

Якщо материнська і батьківська гомологічні хромосоми несуть однакові алелі – це гомозиготне носійство гена, якщо алелі різні – гетерозиготне носійство гена.

З двох алелей (материнського і батьківського) одного гена, у разі гетерозиготного носійства, проявляється єфект лише одного алеля. Це явище називається домінуванням, а ознака – домінантною. Присутність ознаки за умови наявності двох однакових алелей свідчить про явище рецесивності, а таку ознаку називають рецесивною.

Явище домінантності – рецесивності проявляється у всіх випадках, коли ознака визначається генами, розташованими в гомологічних хромосомах. Воно властиве генам розміщеним в аутосомах і Х-хромосомах жіночого каріотипу. Що стосується статевих хромосом чоловіків, то Х- і Y- хромосоми не є гомологічними і містять в своєму складі різний набір генів. Тому в чоловіків проявляються всі ознаки, кодовані Х-хромосомою і навіть ті, які в жінок проявляються лише в гомозиготному стані, тобто рецесивні.

Явище домінантності-рецесивності проявляється в основному на візуальному (клінічному) рівні. Що стосується біохімічних параметрів, особливо на рівні синтезу білка, то найчастішим є кодомінантний прояв ознаки. В такому разі проявляється функціональна активність обох алелей в процесі синтезу білка.

Синтез білка в половинній дозі характерний для гетерозиготних носіїв мутантних генів. На цій властивості гетерозиготи базується один із методів виявлення і профілактики спадкової паталогії у людини.

Множинні ураження організму (часто без очевидного взаємозв’язку) є хакрактерною ознакою генетичної паталогії людини і повинні насторожити лікаря.

Формування більшості нормальних і паталогічних ознак людини відбувається внаслідок паралельної дії кількох генів. Ступінь прояву кожної з них значною мірою визначається чинниками оточуючого середовища.

Такі ознаки називаються мультифакторними. Крім значної кількості якісних ознак людини (зріст, маса тіла та ін.), сюди відносяться 90% хронічних неінфекційних захворювань, в тому числі поширених: ішемічна хвороба серця, емфіземи легенів, виразкова хвороба, цукровий діабет, псоріаз, шизофренія, переважна більшість вад розвитку. Явище за якого спостерігаються зміни у спадковій інформації називають мутацією. За типами генетичного ушкодження розрізняють геномні, хромосомні та генні мутаці ї, За локалізацією – мутації в статевих і соматичних клітинах.

Мутації в статевих клітинах успадковуються в усіх клітинах нащадків-носіїв. Виняток складають випадки, коли зачеплені життєво важливі функції організму, що призводить до загибелі носія (летальні мутації). Якщо мутація має місце на перших стадіях поділу зиготи, то вона зустрічається лише в окремих клітинних лініях соматичних клітин (мозаїцизм).

Мутації соматичних клітин не успадковуються, але можуть призводити до загибелі або канцерогенних перетворень клітин.

Геномними називають мутації, котрі призбодять до зміни кількості хромосом. Головною причиною виникнення кількісних аномалій хромосом є порушення процесу їх розходження під час клітинного поділу. Щоб вплинути на розвиток усього організму, нерозходження має відбутись в геметогенезі (мейоз) або під час перших поділів зиготи.

Мутації, за яких порушується структура хромосом, називаються хромосомними абераціями (їх кількість у клітинах залишається незмінною). Є декілька видів хромосомних аберацій:

- делеція – втрата частини хромосомного і генного матеріалу;

- дуплікація – подвоєння окремих ділянок хромосом;

- трансклокація – обмін між ділянками хромосом;

- інверсія – поворот ділянки хромосоми на 180°С.

Генні мутації зачіпають лише один нуклеотид у структурі гена: може відбуватись його заміна, втрата, встановлення нового нуклеотиду або переставлення нуклеотидів всередині гена. В основі механізму виникнення генних мутацій найчастіше лежать "помилки реплікації".

Паталогія, яка виникла в результаті мутацій може бути вродженою і спадковою. Якщо мутація тільки в статевій клітині одного з батьків з нормальним геномом, то народжена дитина матиме вроджене, а не спадкове захворювання. В тих випадках, коли один із батьків має в своєму геномі паталогічну мутацію і передає її закономірно, відповідно правилам спадковості, визначеній кількості нащадків, можна говорити про спадкове захворювання.

Для захворювань генетичного походження (особливо дефектів обміну речовин) є характерним прогредієнтне наростання симптомів захворювання з поступовою втратою набутих дитиною навиків у психічному розвитку. Тому всі випадки хронічного перебігу паталогічного процесу мають викликати застереження з огляду на можливість генетичної природи захворювання.