Формирование плода под действием ложного сигнала

Сутью механизма влияния тератогенов на эмбрион является то, что в определенные критические периоды, когда дифферинцирующиеся клетки приобретают способность различать ряд сигналов, они могут воспринимать и патогенные.

Таким образом, начало образования новых для зародыша систем органов связано с реализацией новых объемов генетической информации. В относительно коротком временном интервале (который и называют критическим периодом) решается судьба группы клеток, определяется путь их дальнейшего развития (в объяснении происходящих в клетке процессов допущены некоторые упрощения, но это не принципиально для понимания сути явления). Данные процессы неразрывно связаны с возрастающей способностью группы клеток воспринимать внешние по отношению к ней сигналы, которые, как полагают, исходят от других клеток и необходимы для возникновения качественных различий между частями развивающегося организма.

Ожидаемый клетками сигнал может оказаться не тем, которым определяется нормальный ход событий. Клетки могут воспринять и его, в том случае, когда восприятие внешнего сигнала не отличается высокой специфичностью, поскольку клетки эмбриона не в состоянии отличить действующий сигнал от нормального. Но даже если они такой сигнал и различают, то не могут ему противодействовать, если действие внешнего фактора превышает некий физиологический порог, физиологическую норму. Таким образом, закладывается начало аномалии развития или анатомического уродства.

Возникновения дефектов в закладке того или иного органа будет зависеть от "сродства" этих клеток к конкретному альтерирующему (от лат. alteratio - изменение) фактору, т.е., например, клетки нервной системы должны иметь "сродство" к сигналу конкретного тератогена, к которому клетки, например, сердечной мышцы такой чувствительности не имеют. В таких случаях у зародыша поражаются не все закладки, а только те, которые воспринимают сигнал этого тератогена, вызывающего уродства преимущественно в определенных системах. Критические периоды в таком случае не будут совпадать по времени.

Не исключен и вариант, когда сигнал альтерирующего фактора обладает широким спектром тератогенного действия и поражает все закладки, находящиеся к моменту действия тератогена в стадии активного формирования. Судя по всему, именно с этим связано проявление эмбриотоксического действия (гибели зародыша).

В зависимости от того, на какой стадии закладки органов придет родственный клеткам альтерирующий сигнал, будет поражен тот или иной орган и сформируется, соответственно, уродство в той или иной системе. Например, сигнал, влияющий на процесс закрытия нервной трубки, поступивший к клеткам в период формирования нервной системы, приведет к анатомическим уродствам нервной системы. Однако если этот же сигнал поступит к зародышу после смыкания нервных валиков, то "разомкнуть" он их уже не сможет, то есть анатомического уродства не будет, но это не значит, что нервная система не будет поражена. В закладках и головного, и спинного мозга еще долго будут проходить сложные формообразовательные процессы, которые в определенной степени подвержены тератогенезу, но сам тип уродства будет, конечно, иной.

В других случаях воздействие альтерирующего фактора может проявляться только в определенный, относительно короткий промежуток времени, за пределами которого эмбрион будет нечувствителен к его влиянию.

Известны варианты, когда альтерирующие факторы вызывали различные уродства на той стадии развития, когда наблюдалось воздействие данного тератогена.

Для талидомида, например, определены такие критические периоды:

· применение этого вещества на 21—22-й дни беременности приводит к недоразвитию или полному отсутствию ушей и параличу черепно-мозговых нервов у человеческого зародыша;

· прием талидомида на 24—27-й дни вызывает максимальную фокомелию рук, а еще через два дня — ног;

· 34—36-дневный зародыш отреагирует на талидомид недоразвитием пальцев и сужением некоторых отделов кишечника.

При длительном приеме лекарства беременной женщиной у зародыша могут возникнуть все эти аномалии. Если же талидомид применялся изредка, от случая к случаю, то ребенок приобретает лишь отдельные "талидомидные" пороки: пострадают органы, морфогенез которых во времени совпал с употреблением препарата.

На поздних сроках беременности, когда все основные органогенезы уже практически окончены, плод на тератогены будет реагировать иначе. Анатомические aномалии у плода в это время не возникают — тератогены не могут разрушить уже сформировавшийся орган, их действие связано, как уже говорилось, с вмешательством в процесс формирования, но даже незадолго до рождения альтерирующие факторы небезопасны для плода: они могут не только осложнить течение родов, это было бы еще полбеды, гораздо хуже то, что повреждения в конце плодного периода зачастую приводят к нарушениям нормальной работы сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной и половой систем плода, то есть к возникновению функциональных нарушений.

Ситуация усугубляется еще и тем, что выявить эти нарушения обычно удается не скоро. Например, отклонения в высшей нервной деятельности обнаружатся только ко времени, когда ребенок должен будет совершать довольно сложные поведенческие акты; аномалии репродуктивной системы проявят себя с наступлением половой зрелости.

Таким образом, на начальных этапах беременности альтерирующие воздействия преимущественно вызывают либо гибель зародыша (особенно это характерно для первых двух-трех недель), либо анатомические аномалии, уродства.

Чем ближе срок наступления родов, тем меньше вероятность возникновения грубых структурных нарушений, но выше опасность появления нарушений функциональных.

Зависимость "доза тератогена" - "последствия".

Можно предположить, что определение зависимости между дозой воздействия и эффектом не таит в себе никаких сложностей: должны существовать какие-то совсем низкие концентрации веществ, не вызывающие в зародыше никаких последствий; постепенное увеличение их дозы должно привести к постепенному нарастанию тератогенного эффекта, а затем и к смерти зародыша.

Действительно, такая прямо пропорциональная зависимость во многих случаях существует. Во многих, но не во всех. Утверждать иначе означало бы неоправданно упрощать реальную ситуацию, и так достаточно сложную.

Прежде всего, сложности возникают при определении того, что именно считать тератогенным эффектом. Если только появление анатомических дефектов, то тем самым сужаются представления о возможном проявлении отдаленных последствий вредного фактора, а их изучение — задача сложная, трудоемкая и дорогостоящая (например, в США на полномасштабные испытания биологической активности выпускаемых пестицидов, которые продолжаются по нескольку лет, тратится в среднем 13 миллионов долларов для каждого вещества.

Нельзя не учитывать и то, что зародыш — не застывшая система, один и тот же тератоген может проявлять на начальных сроках беременности только эмбриотоксическую активность, позднее — как эмбриотоксическую, так и тератогенную, причем иногда при очень небольшом изменении дозы. Например, актиномицин Д вызывает гибель у одних эмбрионов практически в той же концентрации, при которой у других наблюдается возникновение уродств. В ряде экспериментов с заведомыми тератогенами показано, что увеличение дозы в несколько раз вовсе не обязательно вызывает возрастание числа уродливых зародышей в точно такой же пропорции. Иногда возрастание концентрации тератогена лишь вдвое может привести к изменению эффекта от минимального до максимального.

Другими словами, сложностей при построении кривых "доза - эффект" для каждого конкретного вещества много. Однако уже только представление о существовании зависимости между концентрацией вещества и вызываемыми им последствиями чрезвычайно важно и актуально. Понимание этой проблемы связано в первую очередь с определением так называемых пороговых доз тератогена, иными словами, для любого тератогена можно подобрать некую — пороговую — концентрацию, ниже которой он не будет вызывать уродства или гибель зародыша.

Уже в начале 70-х годов было показано, что некоторые тератогены имеют еще и мутагенную активность, то есть вызывают изменения в наследственном аппарате клеток. При этом иногда особенно страдают формирующиеся половые клетки, иначе говоря, неблагоприятный эффект оказывается отсроченным — он проявляется лишь в следующем поколении. Разумеется, мутации могут возникнуть и в других клетках.

Главная же опасность здесь заключается в том, что, по-видимому, для мутагенов пороговых доз не существует: достаточно вызвать нарушения в одной клетке, и, по крайней мере, теоретически аналогичные нарушения в результате делений измененной клетки будут скопированы в очень широких пределах. Пока точно неизвестно, все ли тератогены обладают подобными, свойствами. Но даже если и не все, а лишь часть, то, во-первых, требуется знать, какие именно из них мутагенны, во-вторых, вопрос о пороговой тератогенной дозе при данных обстоятельствах приобретает совершенно иную окраску: рассуждения о пороге теряют смысл. Поэтому речь должна идти не о недопустимости превышения содержания тератогена, а о полном его устранении от контактов с людьми.