Фармакокинетика местноанестезирующих средств

Абсорбция (всасывание) местноанестезирующих средств их места введения зависит от ряда факторов, среди которых оновными являются:

- способ введения ЛС;

- место введения препарата;

- доза МА;

- степень связывания МА с белками тканей в месте введения;

- физико-химические свойства препарата;

- способность препарата оказывать сосудорасширяющее действие.

Как при аппликационном, так и инъекционном способах введения МА большое влияние на всасывание оказывает степень васкуляризации тканей. Например, при аппликации местного анестетика на слизистую трахеи (хорошая васкуляризация) происходит его быстрая абсорбция и значительное количество ЛС попадает в системный кровоток. При введении МА в сухожилие, где кровоснабжение сравнительно низкое, всасывание препарата осуществляется медленно. При регионарной анестезии возможная максимальная концентрация МА в плазме крови снижается в следующей последовательности в зависимости от кровообращения в окружающих тканях:

при проведении межреберной анестезии > корешковой анестезии > анестезии в плечевое сплетение > анестезии в область седалищного нерва.

Степень связывания с белками тканей является особенностью каждого конкретного препарата. Чем выше аффинность препарата к белкам тканей, тем процесс всасывания более медленный, так как препарат только в свободной форме может диффундировать в кровяное русло. Большинство МА быстро связываются с белками тканей (особенно нервной) в месте введения, но это взаимодействие не стойкое.

Прокаин гидрохлорид практически не связывается с белками плазмы крови. Большинство местных анестетиков производных сложных амидов связываются с кислым a ₁ -гликопротеидом плазмы крови.

Липофильность соединения – одно из главных физико-химических свойств, влияющих на скорость абсорбции ЛС из места введения. Вещества с высокой липофильностью быстрее проникают сквозь гистобарьеры, по сравнению с менее липодорастворимыми.

Большинство местных анестетиков вызывают расширение сосудов, что способствует их всасыванию, попаданию в системный и кровоток и, соответственно, развитию резорбтивных эффектов. Для предотвращения вазодилятации в месте введения МА одновременно с препаратами данной группы вводят лекарственные средства, вызывающие сосудосуживающее действие. Наиболее часто для этих целей используют эпинефрин (адреналин) и фенилэфрин (мезатон). В результате снижения местного кровотока:

- уменьшается абсорбция МА,

- повышается концентрация препарата в месте введения и, как следствие, большее количество молекул соединения вступает в контакт с рецептором;

- увеличивается длительность местноанестезирующего действия для большинсва МА примерно на 50%.

- снижается количество нежелательных побочных и токсических эффектов.

Влияние сосудосуживающих препаратов на перечисленные эффекты в большей степени выражены при применении МА короткого действия (прокаина гидрохлорид) и средней продолжительности (лидокаин), обладающими меньшей липофильностью по сравнению с ЛС длительного действия (бупивакаина гидрохлорид). При совместнои применении МА длительного действия и вазоконстрикторов продолжительность анестезии практически не изменяется. Это, вероятно, связано с их высокой аффиностью к белкам тканей, при которой скорость кровотока практически не влияет на процесс абсорбции этих соединений.

Распределение. Распределение препаратов, относящихся к группе сложных эфиров, мало изучено, так как их период полувыведения из плазмы крови составляет несколько минут.

Процесс распределения местных анестетиков – производных сложных амидов, можно разделить на две фазы – начальная (быстрая) и медленная фазы. Во время первой начальной фазы распределения препараты накапливаются в обильно перфузируемых органах (мозг, печень, почки, сердце). Затем наступает вторая медленная фаза перераспределения МА, и они начинают поступать в ткани с меньшей скоростью кровообращения – скелетные мышцы, жировую ткань. Отмечается, что в жировой ткани возможна кумуляция местных анестетиков.

Метаболизм. Производные сложных эфиров, в основном, гидролизуются в плазме крови при участии бутирилхолинэстеразы, и в меньшей степени – тканевыми эстеразами, в том числе печеночными. Поэтому период их полувыведения составляет минуты.

Биотрансформация производных сложных амидов осуществляется микросомальными ферментами печени. Основными реакциями, при участии которых происходит метаболизм МА, являются деалкилирование и гидролиз амидной связи. Скорость гидролиза амидной связи у препаратов различна, что во многом и определяет длительность их действия. Например, метаболизм лидокаина происходит достаточно быстро и длительность нарушения проведения нервного импульса составляет 60-120 минут. Самым медленно метаболизирующимся препаратом, из рассматриваемых нами препаратов, является бупивакаина гидрохлорид, продолжительность блокады проведения импульса составляет 180-360 минут.

Отмечается, что токсические эффекты при применении прозводных амидов развиваются чаще, чем при использовании производных сложных эфиров. Особенно это может быть выражено у пациентов с поражением печени.

Выведение. Основное количество МА подвергается биотрансформации, а затем метаболиты выводятся почками. Лишь незначительное количество эксретируется в неизмененном виде. Лидокаин и тетракаина гидрохлорид, а также их метаболиты могут накапливаться в желчи и выводится в кишечник. Из кишечника соединения могут вновь всасываться, то есть происходит гепато-энтеральная циркуляция.

Общие сведения о развитии потенциала действия в клетках

В соответствие с мембранной теорией, возбуждение (повышение функциональной активности) в клетке развивается, как правило, в ответ на взаимодействие биологически активного соединения (нейромедиатора, гормона, лекарственного средства и т.д.) с рецептором и, наиболее часто, связано с изменением проницаемости ионных каналов. Рассмотрим этот процесс на примере изменений, происходящих на постсинаптической мембране синапса. В состоянии покоя наружная поверхность постсинаптической мембраны заряжена положительно, в то время как внутренняя поверхность имеет отрицательный заряд. Разность потенциалов между наружной и внутренней поверхностью постсинаптической мембраны составляет от –90 до –60 мВ (потенциал покоя). Наличие потенциала покоя связано с различной концентрацией ионов натрия (Nа ⁺) и калия (К ⁺) внутри и вне клеток. Внутри клетки концентрация ионов калия примерно в 30 раз выше, чем в экстрацеллюлярной жидкости. Содержание ионов натрия и хлора в цитоплазме в 8-10 и 15-20 раз, соответственно ниже, чем в окружающей клетку среде. Таким образом, в состоянии покоя существует ионная асиметрия: избыток ионов К ⁺ и органических анионов на внутренней поверхности мембраны и преобладание ионов Na ⁺ и Cl ^- на внешней поверхности. Причинами ионной асиметрии являются:

- различная скорость пассивной диффузии ионов через каналы мембраны – в состоянии покоя ее проницаемость для ионов натрия приблизительно в 50 раз ниже, чем для ионов калия;

- наличие специальных механизмов трансмембранного переноса ионов на наружных мембранах клеток, которые обеспечивают активный перенос ионов против градиента концентрации: ионы калия входят в клетку, а ионы натрия выходят из нее.

При взаимодействии биологически активного соединения (БАВ) с рецептором резко изменяются свойства мембраны. Натриевые каналы открываются и ионы натрия поступают в клетку. Скорость поступления ионов натрия превышает примерно в 20 раз данный показатель для ионов калия. Отрицательный заряд внутренней поверхности не только полностью компенсируется притоком ионов натрия, но она даже приобретает положительный заряд (+30 мВ). Этот скачок потенциала от –80 мВ до +30 мВ называется фазой деполяризации.

Важно отметить, что конформационные изменения ионных (Nа⁺ и К⁺) каналов регулируются ионами кальция (Са²⁺), которые оказывают значительное влияние на их активность. Ионы кальция взаимодействуют со специфическими структурными единицами клеточной мембраны. В результате чего повышается ее проницаемость для ионов.

Процесс диффузии ионов натрия в клетку заканчивается после прекращения взаимодействия БАВ с рецептором (натриевые каналы инактивируются). Проницаемость мембраны для ионов возвращается в исходное состояние, а именно – вновь становится низкой для ионов натрия и высокой для ионов калия (калиевые каналы открываются). Механизмы активного транспорта ионов (натриевый насос) начинают осуществлять выброс ионов натрия из клетки, вход ионов калия в клетку и восстанавливается ионная асиметрия мембраны. Эта фаза называется реполяризацией.