Основные теоретические сведения

Моногенные болезни – это болезни, обусловленные мутацией одного гена. В генотипе человека 100000 генов (10 ⁵). Моногенные болезни могут возникнуть в результате мутации приблизительно 30 000-50 000 генов. Мутации других генов приводят к гибели клеток и не могут реализоваться в наследственную болезнь. В настоящее время известно более 4000 моногенных наследственных заболеваний.

Ген в узком смысле слова – это участок ДНК, в котором закодирована информация о строении одного белка. Выделяют следующие виды генных мутаций:

1. Замена нуклеотидов на комплементарный или некомплементарный. Например, при серповидно-клеточной анемии в гене, который кодирует бета- цепь, вместо триплета ЦТЦ в ДНК триплет ЦАЦ. Это приводит к замене одной аминокислоты (вместо глутаминовой кислоты включается валин). Такие мутации называются точковыми.

ДНК в норме ДНК после мутации

ДНК: ЦТЦ ДНК: ЦАУ

иРНК: ГАГ иРНК: ГУГ

амино- глутаминовая валин

кислота аминокислота

2. Вставка нового нуклеотида.

3. Дупликация – удвоение нуклеотидов.

4. Делеция – потеря одного или нескольких нуклеотидов.

5. Инверсия – поворот участка гена на 180 градусов.

Механизмы 2,3,4 приводят к изменению числа нуклеотидов. Они вызывают изменение “рамки считывания”, т.е. полностью меняют все триплеты.

Пример: ДНК в норме

ДНК: ГГГ Ц Ц А ГЦГ ГГГ А

иРНК: ЦЦЦ ГГУ АГЦ ЦЦЦ У

белок: Пролин-Глицин-Серин-Пролин

ДНК после мутации (выпадение нуклеотида Ц).

ДНК: ГГГ ЦАТ ЦГГ ГГА

иРНК: ЦЦЦ ГГУ АГЦ ЦЦУ

белок: Пролин- Валин-Аланин- Пролин

Иногда в результате мутации внутри гена появляются триплеты терминаторы (нонсенс мутация). Это приводит к укорочению полипептида или остановке синтеза белка.

Таким образом, генные мутации приводят к изменению строения белка или прекращению его синтеза.

Изменение Изменение Изменение строения белка или

строения иРНК остановка синтеза

ДНК

Мутации могут быть доминантными и рецессивными. Доминантные проявляются сразу, а рецессивные вначале сохраняются в популяции в гетерозиготном состоянии. Затем они могут проявиться в потомстве двух гетерозиготных родителей. Мутации могут затрагивать гены аутосом (неполовых хромосом) и половых хромосом. Мутации могут затрагивать структурные, транспортные, эмбриональные белки и ферменты. От этого зависит фенотипический эффект мутации и клинические проявления моногенного заболевания.

Можно выделить две группы фенотипических эффектов генных мутаций.

1). Летальность на ранних стадиях развития зародыша.

2). Моногенная болезнь или синдром.

Летальный эффект часто наблюдается до имплантации, что проявляется в виде несостоявшегося зачатия у фертильных женщин при нормальной половой жизни.

Если развитие эмбриона с патологической генной мутацией не остановилась на ранних стадиях, то затем патологический ген может проявиться тремя способами – врожденными пороками развития (если ген отвечает за какой-то этап эмбрионального периода), нарушением обмена веществ (если мутировал ген, кодирующий фермент) или смешанными эффектами (пороки и нарушения обмена веществ).

Классификация моногенных болезней

В основу классификации может быть положено 3 подхода – генетический, клинический, патогенетический. Генетическая классификация учитывает тип наследования.