Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды — наиболее старые соединения, применяемые для лечения предсердных тахиаритмий и сердечной недостаточности.

Сердечные гликозиды являются стероидными кардиотоническими соеди­нениями растительного происхождения и при гидролизе расщепляются на са­харную (гликон) и несахарную (агликон или генин) части.

Фармакодинамика. Сердечные гликозиды обладают положительным инотропным действием.

Положительное инотропное действие объясняется угнетением Na+, K+-АТФазы, являющейся для них специфическим рецептором. Это способствует увеличению в кардиомиоцитах концентрации натрия, снижению калия и активации системы обмена натрий-кальций, повышая таким образом уровень кальция в цитоплазме и реализуя положительное инотропное действие. Повышение силы и скорости сокращений сердца при введении сердечных гликозидов не сопровождается увеличением потребности миокарда в кислоро­де. Они повышают сократимость миокарда в равной степени при сердечной недостаточности и без нее.

Механизм диастолического действия (отрицательное хронотропное действие – урежение частоты сердечных сокращений, удлинение диастолы) сердечных гликозидов связан с актива­цией барорецепторов дуги аорты вследствие повышения ударного объема сердца, с прямой активацией центра блуждающего нерва в продолговатом мозге и с за­медлением атриовентрикулярной проводимости. Увеличение диастолы положи­тельно влияет на кровенаполнение желудочков и кровоснабжение миокарда.

При внутривенном введении сердечные гликозиды могут вызвать сужение артериол и венул, которое объясняется прямым миотропным действием пре­паратов и стимуляцией α-адренорецепторов гладких мышц сосудов. Вазоспа-стическое действие гликозидов может сопровождаться повышением АД, что необходимо учитывать при лечении ряда заболеваний, например острого ин­фаркта миокарда. Этого эффекта можно избежать при медленном (в течение 15 мин) введении препарата.

Сердечные гликозиды оказывают прямое действие на канальцевую реаб-сорбцию натрия, что также связано с подавлением активности Na+,K+-ATФaзы. Увеличение диуреза при применении сердечных гликозидов объясняется улучшением почечной гемодинамики вслед­ствие повышения минутного объема сердца.

Классификация сердечных гликозидов. К настоящему времени открыто бо­лее 400 сердечных гликозидов, но основное место занимают гликозиды рес­нитчатой, шерстистой и пурпурной наперстянки (дигоксин, целанид, дигитоксин), строфанта (строфантин) и майского ландыша (коргликон).

Классификация сердечных гликозидов основана на их фармакокинетических свойствах, различают неполярные (жирорастворимые) и полярные (водо­растворимые) препараты.

Фармакокинетика. Неполярные сердечные гликозиды (дигитоксин, дигок­син, целанид) хорошо всасываются в кишечнике, что определяет их примене­ние в амбулаторной практике. В крови они находятся преимущественно в неактивной, связанной с альбуминами форме, что обусловливает латентный период. Большая продолжительность действия и способность жирораствори­мых гликозидов к кумуляции определяются особенностями их метаболизма. Биотрансформация в печени проходит два этапа: сначала при участии мик-росомальных ферментов происходит их метаболическая трансформация, а за­тем - конъюгация с глюкуроновой кислотой. Гликозиды экскретируются пре­имущественно с желчью.

Полярные гликозиды (строфантин, коргликон) в кишечнике всасываются плохо, поэтому их вводят парентерально, они предназначены для лечения ос­трой сердечной недостаточности или купирования пароксизмов нарушения ритма. Связь с белками крови непрочная, гликозиды выводятся почками в неизмененном виде.

Токсичность неполярных гликозидов возрастает при заболеваниях печени, а водорастворимых — при заболеваниях почек.

Показания. Основными показаниями к применению сердечных гликозидов являются нарушения сердечного ритма в виде мерца­ния предсердий, пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, перевод тре­петания предсердий в мерцание или синусовый ритм, а также сердечная недо­статочность, обусловленная нарушением сократимости миокарда.

Применение и подбор адекватных доз. Наиболее часто используют два вида дигитализации (насыщения сердечными гликозидами): быструю, при которой в течение суток назначают насыщающую дозу гликозида с последующим пе­реходом на поддерживающие дозы, и медленную (3—7 дней в зависимости от используемого препарата). Быструю дигитализацию следует проводить в ста­ционаре, медленную — при амбулаторном лечении.

Противопоказания. Нарушение проводимости (предсердно-желудочковая блокада), аритмии желудочкового происхождения, выраженный кардиосклероз, аллергические реакции и др.

Факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику сердечных гли­козидов. Снижение клубочковой фильтрации замедляет выведения дигоксина, в результате его концентрация в плазме превышает терапевтическую. В то же время почечная недостаточность не отражается на выведении дигитоксина.

У пожилых людей повышается чувствительность к сердечным гликозидам: повышению их уровня в крови способствуют снижение клубочковой фильтра­ции и уменьшение мышечной массы (основное депо сердечных гликозидов). У больных пожилого возраста гликозиды следует применять осторожно и в небольшой дозе. Чувствительность к ним повышается также при гипоксии на фоне заболеваний легких, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и коронаросклероза, при гипокалиемии, гипомагниемии и гиперкальциемии.

Гликозидная интоксикация. Токсическое действие сердечных гликозидов наблюдается из-за малой терапевтической широте. Токсичность препаратов трудно предсказать и диагностировать, поскольку ее проявления часто напоминают симптомы тех сердечных заболеваний, при которых препараты используются.

В основе механизма гликозидной интоксикации лежат угнетение (на 60% и более) мембранной Na+,K+-ATФaзы кардиомиоцитов, нейронов и накопление в клетках ионов кальция. Ограничение проникновения сердечных гликозидов в ЦНС снижает их токсичность и увеличивает терапев­тическую широту.

Интоксикация сердечными гликозидами проявляется изменениями функ­ций:

Ø желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, анорексия, боли в животе),

Ø ЦНС (головная боль, утомляемость, беспокойство, бессонница, апатия и т.д.),

Ø зрительных функций (ксантопсия, фотофобия, выпадение полей зрения, светя­щиеся точки, ободки и т.д.),

Ø сердечно-сосудистой системы (нарушение сердеч­ного ритма, проводимости).

Ø нарушения ритма и проводимости. Сердечные гликозиды вызывают практически любые аритмии, в том числе желу­дочковую экстрасистолию (бигеминия и тригеминия наиболее типичны для них), наджелудочковую и желудочковую тахикардию, мерцание предсердий, фибрил­ляцию желудочков. Нередко у больных наблюдается несколько видов аритмий одновременно.

Ø Наиболее типичные начальные проявления интоксикации — ано­рексия, тошнота, слабость, брадикардия.

Ø Больные умирают, как правило, из-за сердечной блокады или фибрилляции желудочков.

При начальных признаках дигиталисной интоксикации достаточно отме­нить сердечные гликозиды или снизить их дозу. При тяжелой гликозидной интоксикации сначала следует купировать те осложнения, которые могут при­вести к смерти больного, - предсердно-желудочковую блокаду и желудочко­вую тахикардию, а также проводить мероприятия по удалению сердечных гли­козидов из организма.

Для лечения желудочковых аритмий при гликозидной интоксикации ис­пользуют дифенилгидантоин (дифенин) и лидокаин. Первый оказывает не только антиаритмическое действие, но и улучшает предсердно-желудочковую проводимость. При наджелудочковых аритмиях применяют β-адреноблокаторы, при предсердно-желудочковой блокаде II-III степени — атропин и глюкагон. На фоне частой желудочковой экстрасистолии и при пароксизмах тахиаритмий назначают препараты калия (панангин или хлорид калия внутривен­но). Они не показаны при нарушении предсердно-желудоч-ковой проводимости и хронической почечной недостаточности.

Основным звеном патогенеза гликозидной интоксикации является повы­шение уровня свободного кальция в тканях, что делает целесообразным ис­пользование лекарственных средств, выводящих кальций из организма, на­пример динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА, трилон Б), образующей в крови со свободными ионами кальция комплексные соеди­нения, и блокаторов медленных кальциевых каналов типа верапамила, пре­пятствующих входу кальция в миокардиоциты. Для устранения дигиталисной интоксикации используют также унитиол (донатор SH-групп, восстанавлива­ет активность №+,К+-АТФазы), а также антитела к сердечным гликозидам (дигибид) и диготоксозу, нейтрализующие сам препарат.