Метацин

Methacinum

- йодметилат в – диметиламиноэтилового эфира бензиловой кислоты.

Метацин – единственный из препаратов, обладающий только М-холинолитицеской активностью.

Применяют: Апрофен – в основном в акушеркой практике, Метацин – как спазмолитик при язвенных болезнях желудка и двенадцатиперстной кишки – уменьшает секрецию желудочного сока.

Синтезируются по общей схеме – конденсацией соответствующей кислоты и хлоридов соответствующих аминов (аминоспирты редко).

Пример метацин:

Группа кокаина

(Erythroxylon Coca)

Всего примерно 10 алкалоидов. К группе кокаина относятся производные экгонина (спиртокислота) – кокаин, цикламилкокаин, бензилэкгонин, б- и в-труколлины – все они представляют собой сложные эфиры экгонина, которые отличаются от кокаина структурой

экгонин кокаин

(б-карбокситропин) гидрохлорид метилового эфира бензоилэкгонина

- общая формула алкалоидов листьев коки (связанных с экгонином спиртов R₁ и кислот R₂).

Из всех производных экгонина только кокаин обладает ярко выраженным фармакологическим эффектом – локальный анестетик. В листьях коки содержится очень мало кокаина (0,5%) и значительно больше его спутников (всего до 1,5%).

Для получения кокаина используют метод его полусинтеза: Из листьев коки выделяют сумму алкалоидов. После выделения кокаина оставшиеся алкалоиды гидрализуют (нагревание с H₂SO₄) – получают экгонин и смесь спиртов и кислот.

Экгонин отделяют и обрабатывают (этерифицируют) менанолом в кислой среде, затем метиловый эфир экголина бензолируют бензоилхлоридом (хлорангидрид бенз. кислоты) в щелочной среде при нагревании – получается кокаин.

Этот полусинтез позволяет значительно повысить выход кокаина.

Синтез

Наиболее распространенный метод синтеза – проф. Преображенского.

1) Синтез тропикона – конденсацией янтарного альдегида, метиламина и ацетона (см. атропин).

Синтез метилового эфира тропикон-б-карбоновой кислоты действием на тропикон металлического натриия и диметилового эфира угольной кислоты. Затем восстанавливают до метилового эфира экгонина и взаимодействием с бензоилхлоридом получают кокаин.

Качественные реакции на кокаин

Кокаин – белый кристаллический порошок, без запаха, горького вкуса, t_пл = 195^оС. Удельное вращение (-71, -73^о), левовращающий.

Качественные реакции:

1) Из общеалкалоидных реактивов: KI₃, реактив Драгендорфа (KBiI₄), фосфорно-молибденовая и фосфорновольфрамная кислота H₃PO₄ ^. 12WO₃ ^. 2H₂O.

2) ГФХ рекомендует реакцию с 1% раствором KMnO₄ – кристаллический фиолетовый осадок перманганата кокаина.

3) При нагревании в присутствии концентрированной H₂SO₄ происходит гидролиз с образованием экгонина, метанола и бензойной. кислоты, которые конденсируются между собой с образованием метилового эфира бензойной кислоты с характерным запахом:

Количественное определение

- методами неводного титрования HClO₄ в безводной CH₃COOH в присутствии ацетата ртути Hg(CH₃COO^-)₂ для подавления диссоциации ионов Cl^-, индикатор – кристаллический фиолетовый.

Физиологическое действие

Физиологическое действие сводится к блокированию натриевых каналов чувствительных нервных окончаний в месте приложения, что препятствует возникновению и распространению потенциала де йствия – передаче нервного импульса (как в ту, так и в другую сторону), что вызывает анестезию в месте приложения препарата – локальный или местный анестетик.

Блокирует канал как протонированная форма, так и в форме основания.

Непротонированные анестетики являются липофильными соединениями – хорошо растворимы в липидах. Из липидной фазы попадают во внутреннее устье канала, протонируются и препятствуют прохождению через канал ионов Na⁺.

Для того, чтобы действовал заряженный анестетик, он должен находиться внутри клетки, куда он попадает, проходя через мембрану в незаряженной форме. Изнутри клетки он попадает в устье канала. При этом канал должен быть открытым (т. е. перед этим должен пройти ион Na⁺) – происходит блокирование.

Т. о. кокаин используют как местный анестетик.

Характерно, что кокаин наряду с анестезирующей активностью обладает и адреноподобной активностью – сужает сосуды. Другие анестетики такой способностью не обладают, их часто применяют совместно с адреналином.

Применяют кокаин в виде 2-10% растворов в глазной практике и клинике уха, горла, носа при операционных вмешательствах.

Кокаин наряду с его достоинствами обладает целым рядом существенных недостатков: 1) очень высокая токсичность; 2) возбуждающее действие на центральную нервную систему – вызывает эйфорию, частое применение внутрь – пристрастие и привыкание. Кроме того, его растворы нестойки при стерилизации.

Все его недостатки побудили к созданию синтетических аналогов кокаина по действию, которые не обладали бы его недостатками. В результате было получено огромное количество препаратов, как нигде больше,обладающие названными качествами.

Синтетические аналоги кокаина

В результате сравнения фармакологической активности и структуры различных производных (аналогов) кокаина, было установлено, что анестезирующий эффект кокаина обусловлен не всей молекулой кокаина (например, пиримидиновый цикл не нужен), а отдельными структурными элементами, т. н. анестезиофорной группой.

В анестезиофорной группе между сложноэфирной группой, образованной бензойной кислотой и третичным амином, имеющим основной характер, находится три углеродных атома. Т. о. анестезиофорная группа представляет собой бензойную кислоту, этерифицированную метиламинопропиловым спиртом:

Исследования показали, что эфиры бензойной кислоты и аминоспиртов действительно обладают высокой анестезирующей активностью (выше, чем кокаин), но вызывают сильное раздражение. Гораздо лучшими качествами обладают эфиры п-аминобензойной кислоты.

Первым препаратом был новокаин, а потом “пошло”. Оказалось, что неоязательно даже наличие третичной аминогруппы.

1. Препараты – производные ПАБ кислоты.

новокаин

- гидрохлорид в – диэтиламиноэтилового эфира п-аминобензойной кислоты.

t_пл = 154-156^оС

дикаин

гидрохлорид в – диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты.

t_пл = 147-150^оС.

анестезин (anaesthesinum)

- этиловый эфир ПАБ кислоты

t_пл = 89-91^оС.

По физическим свойствам – белые кристаллические вещества. Анестезин, как эфир, очень слабо растворим в воде, является очень слабым основанием, его соли тут же гидролизуются в воде. Новокаин и дикаин – соли по третичным азотам, эти соли устойчивы. Как соли, хорошо растворимы в воде, легко в спирте, очень плохо в хлороформе и эфире. Анестезин, наоборот, хорошо.

Синтез

Анестезин синтезируют из п-нитротолуола.

П-нитротолуол окисляется K₂Cr₂O₄ до п-нитробензальдегида, и затем до п-нитробензойной кислоты, которую этерифицируют в присутствии спирта и серной кислоты. Полученный эфир восстанавливают железными опилками в присутствии CH₃COOH (во избежание омыления эфирной группы).

Новокаин

Синтез основан на переэтерификации анестезина в – диэтиламиноэтанолом в присутствии алкоголята натрия

** - спиртовый раствор

Дикаин

1) Переэтерифицируют анестезин с в-диметиламиноэтанолом с образованием в-диметиламиноэтилового эфира ПАБ кислоты.

2) Эфир алкилируют масляным альдегидом с восстановлением цинковой пылью в присутствии CH₃COOH.

Свойства, качественные и количественные реакции.

Анестезин и новокаин, имея свободную аминогруппу, участвуют в реакциях образования азокрасителя (вспомнить сульфаниламидные препараты). Дикаин не участвует в этих реакциях.

Новокаин, дикаин и анестезин могут быть идентифицированы как основания общеалкалоидными осадительными реакциями: с пикриновой кислотой, фосфорновольфрамной и фосфорномолибденовой кислотой. Сложноэфирная группа легко омыляется NaOH с образованием соли и спирта. При подкислении ПАБ кислота или бутилПАБ кислота выпадает в осадок.

Рекомендуемая литература:

1. Мелентьева Г. А., Фармацевтическая химия. Москва, 1976 г.

2. Беликов В. Г., Фармацевтическая химия. Москва, 1985 г.

3. Майофис П. С., Химия синтетических лекарственных препаратов. М., 1964 г.

4. Рубцов, Байчиков, Синтетические лекарственные средства. М., 1974 г.

5. Машковский М. Д., Лекарственные средства. М., 2002 г.

6. Тринус Ф. П., Фармакотерапевтический справочник. Киев, 1993 г.

7. Фармацевтична хімія, за ред. П.О.Безуглого. Харків, 2002 р.

8. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии, под ред. А.П.Арзамасцева. М., 1995 г.