Фурадонин

Furadoninum

гидантоин

N-(5-нитро-2-фурфурилиден)-1-аминогидантоин

Все 3 препарата – желтовато-зеленые кристаллы.

t_пл: фурацилин - 230 – 236^оС

фуразолидон - 253 – 258^оС

фурадоним - 258 – 263^оС

Фурацилин – очень плохо растворим, а остальные – вообще не растворимы в воде, эфире, спирте, хорошо в ДМ+А, ацетоне (кроме фуразолидона).

Ввиду наличия у фурацилина амидной группы – подвижный протон (кислотный) – хорошо растворяется в щелочах.

Качественная реакция препаратов – общая цветная реакция с водным раствором NaOH. При несильном нагревании фурацилин дает оранжево-красное окрашивание, фурадоним – темно-красное, фуразолидон – бурое. Предполагается, что под действием щелочи образуется краситель за счет раскрытия цикла:

Качественно препараты определяют спектрофотометрически в УФ области. Для этого готовят раствор препарата в смеси диметилформамида и воды и фотометрируют при ок. 365 нм (фуразолидон).

Количественное определение можно проводить фотоколориметрически, используя цветные реакции препаратов со щелочью.

Физиологическая активность

У ферментов существуют активные центры. У некоторых ферментов активные центры не являются частью белковой молекулы, а представляют собой отдельную молекулу, очень часто связанную с белковой частью фермента только водородными связями. Такая молекула активного центра носит название кофермента. Сам кофермент не активен, и фермент без него не активен. Белковая часть – анофермент.

Существует группа ферментов ацилтрансфераз, которые осуществляют ацилирование, в частном случае ацетилирование органических молекул в организме – биологических субстратов. Коферментом для них является кофермент А, обозначается HS-KoA. Одна из основных функций этих ферментов – участие в энергообмене – в снабжении клетки энергией в процессе окисления глюкозы (трикарбоновых кислот).

R – COOH + HS – KoA + АТФ R – CO – S – KoA + АДФ + H₂PO₄^-

Ацилирование субстрата проходит обычно без затрата энергии.

KoA синтезируется в микробной клетке из пировиноградной кислоты. В состав КоА входит пантотеновая кислота – продукт конденсации пантоевой кислоты и в – аланина.

*** - б, г – диокси – в, в – диметилмасляная кислота

В микробных клетках КоА синтезируется из пировиноградной кислоты (б-кетокислота) в несколько стадий.

Препараты фуранового ряда блокируют синтез пантотеновой кислоты и в – аланина. Пантотеновая кислота не синтезируется, следовательно ингибируется синтез КоА – нарушаются процессы энергетического обмена (обеспечения) клетки – прекращается рост клетки, невозможно деление клетки, а в больших концентрациях – гибель клетки.

В организме человека пантотеновая кислота не синтезируется – это витамин, который мы принимаем с пищей. Т. о. фурановые препараты действуют только на микроорганизмы, причем в отличие от сульфаниламидных препаратов и антибиотиков, действуют и на простейшие – лямблии, трихомонады, претии.

Угнетают рост и размножение стафилококков, стрептококков, дизентерийной и кишечной палочки, палочки паратифа, газовой гангрены, а также простейших и др. гр+ и гр- бактерий.

Применение:

Фурацилин применяется в основном наружно, поэтому выпускают в растворах – водных и спиртовых, и в мазях. Назначают для лечения и профилактики гнойных и воспаленных ран, инфицированных ожогов. Любые раневые поверхности рекомендуется обработать раствором фурацилина. При нилитах, синуситах, конъюнктивитах, ячмене – водный раствор. При хроническом отите – закапывать спиртовым раствором.

Фуразолидон выпускают в таблетках по 0,05г. Менее активен к гноеродным и газовым инфекциям, зато эффективен к лямблиям и трихомонадам. Положительная особенность – медленное привыкание бактерий к препарату.

Применяют при паратифе, энтеритах различного происхождения, лямблиозе, трихомонадном кольните, брюшном тифе и др.

Назначают по 0,1-0,15г. 4 раза в сутки. Курс – 5-10 дней.

Фурадоним

Также эффективен при кишечных инфекциях, но особенно эффективен при инфекционных заболеваниях мочевыводящих путей. Поэтому применяют при лечении пиелита, пиелонефрита, уретрита, циститов.

Выпускается в таблетках по 0,05г. Применяется внутрь по 0,1-0,15г. 3-4 раза в день. Курс 5-8 дней.

Производные азотсодержащих гетероциклов

Противовоспалительные производные пиразола

Сюда относятся препараты антипирин, амидопирин, анальгин, бутадион, озадрин. Мы с вами рассмотрим производные 1-фенилпиразолена-5. Он может существовать в трех таутомерных формах: кето-, енольной и иминоформе.

пиразол кетоформа (имино) енол иминоформа

(скорее енамино)

Антипирин, амиденир, анальгин можно рассматривать как производные пиразолина-5, находящегося в енамино-форме.

- общая формула этой группы препаратов.

Анальгезирующие средства этого типа были созданы в результате исследования и сравнения структур антифебрина – ацетанилида – ацетильного производного анилина и производных пиразолона:

антифебрин антипирин фенилгидрозин

Несмотря на различие в строении, производные пиразолона как бы “включают” в себя молекулу антифебрина.

Фармакологическое действие обуславливают молекулы, содержащие ароматическое ядро и к которому присоединены амино- и гидразогруппы (фенилгидразин), имеющие основной характер. Но применение анилина и фенилгидразина вследствие их высокой токсичности невозможно. Ацетилирование аминогруппы у анилина (антифебрин) или блокирование свободной аминогруппы фенилгидразина за счет конденсации с ацетоуксусным эфиром (антипирин) позволила снизить токсичность с сохранением фармакологического действия. На основе этой концепции вначале был синтезирован антипирин, а затем и его производные амидопирин и анальгин.

Синтез. Антипирин, а из него амидопирин и анальгин - 1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5

** - фенилгидразон ацетоуксусного эфира *** - внутримолекулярная конденсация

Конденсация фенилгидразина и ацетоуксусного эфира, затем внутримолекулярная конденсация. Реакцию проводить в нейтральной среде; в кислой среде – преобладает иминоформа, в щелочной – сильное осмоление.

Метилирование можно проводить CH₃I – распространенный метилирующий агент.

электрофильное замещение

С лучшим выходом легче (и дешевле) метилирование проводят с помощью метилового эфира бензолсульфокислоты:

Амидопирин

Amidopyrinum

1-фенил-2,3-диметил-4-диметиламинопиразолон-5

Синтезируют из антипирина: 1 стадия – нитрозирование антипирина нитритом Na:

** - 4-нитрозоантипирин

Восстановление до 4-аминоантипирина проводят смесью сульфита и бисульфита Na:

2NaHSO₃ + NaOH Na₂SO₃ + NaHSO₃ + H₂O

Восстановление протекает в 2 стадии:

Вначале при действии бисульфита натрия на холоду нитрозогруппа превращается в сульфогидроксиламинизид, который при нагревании с сульфитом восстанавливается до сульфааминоантипирина. После гидролиза сульфогруппы серной кислотой получается сернокислая соль аминоантипирина, из которой выделяют свободный аминоантипирин действием Na₂CO₃.

Метилирование аминоантипирина производят смесью формальдегида и муравьиной кислоты через аминоспирт:

- образовывается нестойкий эфир с последующим декарбоксилированием (разложение с декарбоксилированием)

- образовывается нестойкий эфир с последующим декарбоксилированием (разложение с декарбоксилированием)

Анальгин. Analginum

1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-N-метансульфат натрия

Исходным продуктом для синтеза служит аминоантипирин.

** - бензилиденаминоантипирин *** - ряд промежуточных продуктов

- конденсация с бензальдегидом с образованием бензилиденаминоантипирина, который метилируют диметилсульфатом – получают монометиламиноантипирин, который обрабатывают смесью водных растворов формальдегида и бисульфита натрия - и образуется анальгин.

Бутадион

Butadionum

Бутадион – производное пиразолидина - полностью гидрированного пиразола, имеющего 2 карбонильные группы в 3 и 5 положении – дикетон с бутильным заместителем в 4-м положении.

1,2-дифенил-4-булилпиразолидиндиол-3,5

Свойства производных пиразола

Это белые кристаллические вещества, t_пл: антипирин – 110-113^оС, амидопирин – 107-109^оС, анальгин – 104-107^оС.

Антипирин и анальгин – основания, поскольку оба атома азота имеют неподеленную электронную пару. Анальгин ввиду наличия остатка сульфита натрия (Na соль сульфокисло-ты) в водном растворе имеет нейтральную реакцию – обладает свойствами и основания, и кислоты.

Наличие в молекулах двойной связи обуславливает восстановительные свойства препаратов – обесцвечивание раствора KMnO₄. Производные пиразола обладают способностью образовывать комплексные соединения с ионами тяжелых металлов за счет предоставления своих неподеленных пар O и N на свободные d – орбитали металлов.

Качественные реакции

Основаны на способности легко окисляться до двойной связи. Так, с раствором FeCl₃ амидопирин образует продукты окисления сине-фиолетового окрашивания, анальгин – красного цвета, правда не за счет продуктов окисления, а образования комплексного соединения 3C₁₁H₁₂ON₂ ^. 2FeCl₃.

Реакции окисления сопровождаются раскрытием цикла по двойной связи:

диоксиамидопирин

Антипирин легко отличить по рекции нитрообразования – с NaNO₂ образуется нитрозоантипирин изумрудно-зеленого цвета.

Анальгин при нагревании с минеральными кислотами выделяет SO₂ и формальдегид (продукты разложения метилсернистокислого натрия), которые определяются по запаху:

Ввиду легкой окисляемости препаратов их следует хранить без доступа воздуха и света.

Количественное определение

Антипирин Antipirinum

Определяют йодометрически – реакция электрофильного замещения H на I по 4-му углеродному атому:

- добавляют точное количество I₂ в избытке. Оставшийся I₂ титруют раствором тиосульфата натрия

I₂ + 2Na₂S₂O₃ 2NaI + Na₂S₄O₆,

если в присутствии крахмала – определяют по исчезновению синего окрашивания.

Анальгин

Определяют тоже йодометрически, но реакция другая – идет окисление серы от IV до VI с образованием формальдегида:

Амидопирин

Определяют методом нейтрализации с HCl с образованием гидрохлорида антипирина.

Точку эквивалентности определяют потенциометрически или с помощью смеси индикаторов – метилового оранжевого и метилового синего.

Кроме того, все производные пиразола можно определять спектрофотометрически в УФ области.

Физиологическое действие

Как и анилин, производные анилина (фенацетин) угнетающе действуют на гипоталамические центры головного мозга – уменьшает возбудимость нервной системы – предотвращает синтез простагландинов. Кроме того, производные пиразолона понижают проницаемость клеточных мембран и капилляров, и вследствие этого тормозят проявление воспалительной реакции – двойное действие.

Действие на организм – противовоспалительное, жаропонижающее и болеутоляющее.

Антипирин – больше жаропонижающее, анальгин – больше болеутоляющее, амидопирин – посередине. Часто их выпускают в комбинации друг с другом и с другими препаратами.

Применяют при: простудных заболеваниях, лихорадочных состояниях, артритах, невритах, невралгиях, головных болях различной этнологии, зубной боли и т. д.

Бутадион – большая противовоспалительная активность, чем у других производных, но меньшая жаропонижающая активность. Применяют при ревматизме, полиартритах, невралгиях.

Шестичленные гетероциклы

Производные пиримидина

Препараты на основе барбитуровой кислоты

Барбитуровая кислота – продукт конденсации мочевины и малоновой кислоты:

Препараты на основе барбитуровой кислоты имеют 2 заместителя в положении 5,5, они способны существовать в 3^х таутомерных формах и заместитель в 1 положении:

В принципе положения 4 и 6 – равнозначны, так что можно говорить о трех формах.

Енольная форма барбитуровой кислоты и ее производных обуславливает их кислый характер.

Причем барбитуровая кислота в водном растворе диссоциирует на протон и кислотный остаток, тогда как производные в воде не диссоциируют, в присутствии гидроксильных ионов - диссоциируют и способны образовывать соли с металлами. К_а барбитала = 10^-8.

Препараты, производные барбитуровой кислоты можно разделить на 2 группы барбитураты (имидная форма) и натриевые соли барбитуратов (имидольная форма).

барбитураты соли барбитуратов

В настоящее время применяются 11 препаратов – производных барбитуровой кислоты. Рассмотрим некоторые из них.

Препарат	R1	R2	R3
Барбитал	- C2H5	- C2H5	Н 5,5-диэтилбарбитуровая кислота
Фенобарбитал Phenobarbital	- С2Н5	- фенил	Н 5-этил-5-фенилбарбитуровая кислота
Бензонал Benzonalum	- С2Н5		1-бензоил-5-фенилбарбитуровая кислота
Гексобарбитал Hexobarbitalum	- СН3	циклогексенил	- СН3 1-метил-5-(циклогексен-1’-ил)-5-метилбарбитуровая кислота
Барбитал - натрий	- С2Н5	- С2Н5	Na соли
Бармамил Barmamylum	- С2Н5	- изоамил	H 5-изоамил-5-этилбарбитурат натрия
Этаминал-натрий Aethamynalum	- С2Н5	2-амил (радикал по 2 атому)	Н 5-этил-5-(2’-амил)-барбитурат натрия
Гексенал	- СН3		- СН3
Тиопентал-натрия Thiopentalum	- С2Н5		Н Производное тиобарбитуровой кислоты – во 2 положении вместо О – S.

Синтез

Состоит из двух этапов: 1) получение диэтилового эфира диалкилмалоновой кислоты

2) конденсация его с мочевиной или тиомочевиной

1) Диэтиловый эфир малоновой кислоты получают из Na соли монохлоруксусной кислоты -KСN:

Cl – CH₂ – COONa + KCN CN – CH₂ – COONa + KCl -

натриевая соль цианоуксусной кислоты, нагревают в смеси спирта и H₂SO₄.

H₂SO₄ омыляет цианоуксусную кислоту и одновременно в присутствии спирта образуется эфир. Атомы водорода метиленовой группы заменяют на алкильные радикалы.

а) Действием металлического натрия и соответствующего бромистого алкила

C₂H₅OH + Na C₂H₅ONa + H₂

- вначале действием алкоголята натрия Н метильной группы замещается на Na, затем действием соответствующего бромистого алкила Na замещается на алкильный радикал. Затем операцию повторяют – Н замещают на Na, а натрий при помощи R₂ – Br – на радикал R₂ – диэтиловый эфир диалкилмалоновой кислоты.

б) действием Zn и соответствующего йодистого алкила: при взаимодействии йодистого этила и Zn^о получается циклоид – этил IZnBrH₅ и дальше при взаимодействии с малоновой кислотой и йодистым алкилом получается

Чтобы заменить второй атом водорода, процесс повторяют.

2) Конденсация мочевины и диэтилового эфира малоновой кислоты

Для получения натриевых солей соответствующие барбитураты растворяют в эквивалентном количестве гидроксида Na (спиртовой раствор), а затем Na соли осаждают эфиром.

Свойства

И барбитураты, и их соли – кристаллические вещества белого цвета.

Кислые формы барбитуратов – мало либо вообще нерастворимы в воде, но легко растворимы в растворах щелочей и в растворе Na₂CO₃. Хорошо растворимы в некоторых органических растворителях – эфире, хлороформе, этилацетате.

Барбитураты – соли, хорошо растворимы в воде, но очень плохо в эфире и др. органических растворителях. Водные растворы натриевых солей барбитуратов имеют щелочную реакцию (рН = 9-11) - за счет гидролиза соли, образованной сильным основанием и слабой кислотой.

Кислотные формы стойки при хранении, соли гигроскопичны и легко разлагаются при действии СО₂ и влаги воздуха, поэтому выпускаются в запаянных ампулах.

Химические свойства

Барбитураты, обладая кислыми свойствами, образуют соли со щелочами. Двузамещенные соли щелочных металлов выделить не удалось ввиду того, что они полностью гидролизуются в водных растворах. Практически существуют только однозамещенные (чаще всего натриевые) соли (обычно по 2^му положению).

Но замещение водорода на металл может проходить и в положениях 4 и 6 (кроме тех, у кого в положении 1 имеется заместитель), в частности с нитратом серебра в присутствии карбоната Na барбитураты дают одно- и двузамещенные соли. При этом вначале получается натриевая соль, затем Na меняется на Ag – серебряная соль.

Однозамещенная Ag – соль сразу же растворяется в присутствии карбоната барбитурата натрия с образованием серебряно – натриевой соли, которая при дальнейшем действии раствора AgNO₃ образует нерастворимую двузамещенную серебряную соль.

С солями тяжелых металлов барбитураты образуют комплексные соединения. Комплексы с Со²⁺ и Cu²⁺ (в растворах CaCl₂, чтобы избежать образования гидроксидов металлов) имеют различную окраску и используются для качественного определения веществ.

Комплексы с Со²⁺ имеют сине-фиолетовое окрашивание. При этом с ионами Cu²⁺ могут образовываться как однозамещенные, так и двухзамещеннве комплексы.

Реакции комплексообразования проводят в присутствии веществ основного характера (пиридин, Na₂CO₃).

или

- для однозамещенных комплексов.

- для двузамещенных комплексов. Две ковалентные связи – за счет замещения атомов водорода при гидроксильных группах и две донорно-акцепторные связи за счет обобщения неподеленных электронных пар атомов азота.

При этом комплексные соединения с Cu²⁺ имеют различную окраску у различных барбитуратов, кроме того, могут выпадать осадки различной окраски, что может служить качественной реакцией для индивидуального определения препаратов. Цвет – от синего до желто-зеленого.

Все барбитураты при сплавлении со щелочами разлагаются с образованием солей диалкилпроизводных уксусной кислоты, аммиака и NaCO₃:

- при добавлении разбавленной HCl наблюдается выделение пузырьков СО₂ и появляется запах диалкил-уксусной кислоты.

Индивидуальность барбитуратов определяется реакциями их радикалов (кроме реакций на Cu²⁺). Так, барбитураты, имеющие в 5 положении фенильный радикал, легко нитруются (HNO₃ + H₂SO₄) в м-положении с образованием нитропроизводного (для фенобарбитала).

Для гексенала, гексабарбитала, имеющих непредельную связь, характерны реакции присоединения брома (Br₂) по кратной связи – обесцвечивание бромной воды или окисление – обесцвечивание раствора KMnO₄.

Количественное определение

Барбитураты кислоты количественно определяют методом нейтрализации в неводных растворителях. В качестве неводных растворителей применяют диметилформамид, илипиридин, которые легко протонируются. Титруют раствором NaOH в смеси метанола и бензола с индикатором тимоловым синим или фенолфталеином, или потенциометрически.

Протекает следующая реакция: ДМФО, являясь основанием, присоединяет протон:

Препараты натриевых солей, которые легко гидролизуются в воде, титруют кислотами при индикаторе метиловом оранжевом или метиловом красном.

Для извлечения выделяющейся при титровании кислоты (может быть искажение за счет диссоциации кислоты) титрование ведут в присутствии эфира.

Барбитураты кислоты, кроме имеющих в 1^ом положении заместитель можно определять аргентометрически, поскольку образуется нерастворимая двузамещенная серебряная соль. Реакцию проводят без индикатора, добавляя AgNO₃ до помутнения раствора.

Фотометрические методы определения барбитуратов основаны на реакциях образования окрашенных комплексов с ионами тяжелых металлов.

Физиологическая активность

Основное действие – наркотическое, снотворное, успокаивающее и противосудорожное. Фармакологические эффекты вызваны в основном действием на кору головного мозга, вызывают усиление тормозного процесса головного мозга, в больших дозах ослабляют процессы возбуждения. Кроме того, они усиливают эффекты анальгезирующих и спазмолитических препаратов (действие на стволовую часть головного мозга).

При изучении вопроса о связи строения барбитуратов с их действием на организм установлены следующие закономерности:

1. Na соли барбитуратов за счет хорошей растворимости быстрее проявляют наркотический эффект.

2. Увеличение числа углеродных атомов алкильных заместителей в положении 5 до 5-6 приводит к усилению физиологической активности. Дальнейшее увеличение цепи снижает эффект и стимулирует вызывание судорог.

3. Разветвление углеродной цепи заместителя в положении, наличие непредельных радикалов, введение галогена в радикал усиливает фармакологический эффект, одновременно сокращая время действия препарата.

4. Введение в 5 положение одного фенильного радикала придает препарату противосудорожное действие, одновременно усиливая снотворный эффект. Введение одновременно в положение 1 остатка ароматической кислоты увеличивает противосудорожное действие, снижая снотворное.

5. Введение алкильного заместителя в одну из имидных групп (положение 1 или 2) уменьшает длительность действия препарата. Замещение атомов водорода у обоих атомов азота одновременно приводит к способности вызывать сильные судороги.

6. Производные тиобарбитуровой кислоты оказывают более сильное, но кратковременное действие. В связи с этим препараты на основе барбитуровой кислоты применяют как успокаивающие и снотворные средства, а бензонал как противосудорожное и противоэпилептическое.

Все препараты можно разделить на 3 группы:

1) Длительного действия (барбитал, фенобарбитал);

2) Препараты со средней продолжительностью (чаще всего назначаются как снотворные и успокаивающие) – этаминал натрий, барбамил;

3) Препараты кратковременного действия – гексенал, тиопентал-натрий – применяют в основном внутривенно для вводного наркоза.

В качестве успокаивающих веществ применяют препараты первой и второй групп в дозах 1/3 - 1/4 от доз снотворного действия.

Передозировка приводит к ослаблению процессов возбуждения и нежелательных нарушений – галлюцинации, амнезия, нарушение психической деятельности и др. Действие препаратов усиливается под влиянием алкоголя – нельзя применять при хроническом алкоголизме.