Ингибиторы ацетилхолинэстеразы

Согласно современным представлениям, передача возбуждения в центральной и периферической нервной системе осуществляется при участии специальных биомолекул - нейромедиаторов или нейротрансмиттеров. Они высвобождаются в процессе передачи нервного импульса из нервного окончания в синаптическую щель, воздействуют на постсинаптический рецептор, что сопровождается соответствующим физиологическим ответом. Одним из таких нейромедиаторов является ацетилхолин, рецепторы к которому имеются в гладкомышечных клетках желудка, кишечника, бронхов, матки, желчного и мочевого пузыря (рисунок 32.5). Инактивация ацетилхолина в синаптической щели осуществляется ферментом ацетилхолинэстеразой, одна молекула которого может расщепить до 25000 молекул ацетилхолина в секунду.

Рисунок 32.5. Передача возбуждения с помощью ацетилхолина в качестве нейромедиатора (слева); связывание и гидролиз ацетилхолина ацетилхолинэстеразой (справа).

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы средства подавляют действие этого фермента и тем самым способствуют накоплению и усилению действия ацетилхолина, выделяющегося в окончаниях холинергических нервов. Их эффект, следовательно, напоминает действие ацетилхолина (более выраженное и более продолжительное) и холиномиметических веществ, т. е. обладают М- и Н-холиномиметическим действием: повышение тонуса и сократительной активности гладких мышц, замедление пульса, снижение сократительной способности миокарда и скорости распространения возбуждения по проводящим путям, усиление секреции разных желез (М-холиномиметический эффект), обеспечение в малых дозах передачи импульсов в вегетативных ганглиях и усиления нервно-мышечной передачи (никотиноподобный эффект). Мышечные подергивания, в частности, могут явиться показателем наступающей фазы токсического действия.

Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных средств с ацетилхолинэстеразой они подразделяются на группу обратимых (физостигмин, прозерин, галантамин) и группу необратимых (фосфакол, армин, пирофос) ингибиторов холинэстеразы; к этой группе относятся и фосфорорганические соединения — инсектициды, пестициды и др.

Препараты первой группы взаимодействуют с анионным и эстеразным центрами ацетилхолинэстеразы, вызывая временное, относительно непродолжительное угнетение активности фермента. С анионным центром за счет электростатических сил связывается положительно заряженный четвертичный или третичный атом азота молекулы лекарственного средства; а с эстеразным центром — углерод их карбонильной группы. Прочность образующихся при этом компонентов определяется устойчивостью ингибитора по отношению и эстеразному центру фермента и способностью ацетилхолина конкурировать с ингибитором за субстрат. Препараты группы антихолинэстеразных средств обратимого действия применяются в офтальмологии (для сужения зрачка и понижения внутриглазного давления при глаукоме), при лечении миастении, атонии кишечника и мочевого пузыря. Они противопоказаны при бронхиальной астме.

Препараты второй группы взаимодействуют с эстеразным центром фермента, фосфорилируя его, образуют стойкий, прочный комплекс, который не разрушается (практически разрушается весьма медленно) и не позволяет восстановиться активности ацетилхолинэстеразы. Эстеразный центр фермента практически не разрушает такой ингибитор. Активность его подавляется необратимо.