Эксайтотоксичность глутамат-кальциевого каскада

С начала 80-х годов теория эксайтотоксичности получила развитие в ряде экспериментальных работ, подтверждающих исключительную роль аминоацидергических нейротрансмиттеров в патогенезе ишемического инсульта. Глутамат-Са²⁺ каскад приводится в действие избыточным высвобождением возбуждающих нейротрансмиттеров глутамата и аспартата из окончаний ишемизированных нейронов в межклеточное пространство. Выброс нейротрансмиттерных аминокислот наблюдается в течение 10-30 мин с момента острой фокальной ишемии вследствие нарушений активного ионного транспорта и деполяризации пресинаптических мембран; их концентрации возвращаются к исходным уровням через 30-40 мин после восстановления кровотока.

Значительное высвобождение глутамата происходит лишь при достаточно тяжелой церебральной ишемии - в зоне ишемического ядра (центрального инфаркта). При этом повышение уровня глутамата во внеклеточном пространстве является двухфазным процессом. Во время первой фазы (через 10 мин после окклюзии средней мозговой артерии) содержание глутамата возрастает до 30 ммоль, однако через несколько минут начинает прогрессивно увеличиваться, достигая максимума (80-85 ммоль) через 55-60 мин, и остается на этом уровне не менее 3 ч. Ранний компонент кинетики глутамата не определяется при отсутствии ионов Са²⁺ в среде, что свидетельствует о везикулярном высвобождении нейротрансмиттера, а следовательно, о достаточном уровне оставшегося ATP для поддержания экзоцитозного высвобождения. Вторая фаза оказалась относительно независимой от концентрации ионов Са²⁺. Это позволяет предположить участие нарушений обратного захвата глутамата в повышении его внеклеточного уровня.