2015-10-16
7240
Лекция 6.
АЛЬБУМИН: 55-60% всех белков сыворотки крови. Основные функции: транспорт, поддержание коллоидно-осмотического давления (80% от общего онкотического давления). При гипоальбуминемии снижается онкотическое давление плазмы и жидкость не возвращается в кровяное русло из интерстиция. По такому механизму возникают голодные отеки. Время полужизни альбумина – 15 – 20 дней, в сутки синтезируется 150-250 мг\кг массы тела. В острых ситуациях, в частности, при остром гепатите, уменьшение количества альбумина в сыворотке связано с перераспределением жидкости, а не со снижением его синтеза.
Альбумин играет важную роль в переносе гормонов щитовидной железы, Са, билирубина, жирных кислот, лекарственных препаратов, других катионов. Альбумин пиноцитозом потребляется клетками, где деградирует до аминокислот, которые используются для синтеза клеточных белков.
В клинической практике гипоальбуминемия – чаще всего следствие потери альбумина при нефротическ5ом синдроме, гастроэнтерите, активации катаболизма; при ожоговой болезни – следствие потери жидкости, изменения сосудистой проницаемости, угнетения синтеза. Выраженная гипоальбуминемия наблюдается при циррозе и жировой дистрофии печени, амилоидозе, кахексии, тяжелых инфекциях, панкреатите, коллагенозах.
Гиперальбуминемия может быть либо артефактом (напр., при взятии венозной крови в момент стаза), либо результатом в\в введения альбумина при инфузиях, либо при дегидратации. Чрезмерный синтез альбумина при некоторых патологических состояниях не приводит к гиперальбуминемии.
БЕЛКИ ОСТРОЙ ФАЗЫ: В ответ на любое повреждение при физической травме, ожогах, хирургических вмешательствах, инфекциях и т.д. в организме развивается комплекс физиологических реакций, направленных на локализацию очага повреждения и скорейшее восстановление нарушенных функций. Этот сложный процесс известен как воспаление, а комплекс местных и системных изменений, возникающих непосредственно вслед за поражением, составляет острую фазу воспаления. В развитии острой фазы участвуют системы всего организма: иммунная, нервная, эндокринная, сердечно-сосудистая. Важнейший этап острой фазы – изменение биосинтеза белков в печени. Понятие «белки острой фазы» объединяет до 30 различных белков, участвующих в воспалительном ответе на повреждение. Концентрация этих белков зависит от стадии, течения заболевания и массивности повреждения, что дает ценную информацию для клинической лабораторной диагностики.
Как правило, концентрация белков острой фазы меняется в течение первых 24 – 48 часов. Классическая острая фаза длится несколько дней, однако при продолжающемся воздействии цикл может быть продлен.
Характеристика и классификация белков острой фазы.
Особенностью большинства белков острой фазы является их неспецифичность и высокая корреляция с активностью заболевания, стадией процесса. Это выгодно отличает белки острой фазы от таких показателей, как СОЭ, подсчет количества лекоцитов и сдвиг лейкоцитарной формулы.
К «главным» белкам острой фазы относят С-реактивный белок (СРБ) и амилоидный белок А сыворотки крови. Уровень их возрастает при повреждении очень быстро (в первые 6-8 час) и значительно (в 2 - 100 раз, иногда до 1000 раз).
Вторую группу составляют белки, концентрация которых может увеличиваться в 2 – 5 раз (ά1 – антитрипсин, ά1- кислый гликопротеин, гаптоглобин, фибриноген).
Третья группа – компоненты комплемента С3, С4 и церулоплазмин. Эти белки в период острой фазы возрастают на 20 – 60% от исходного уровня, что в ряде случаев не превышает диапазона нормальных колебаний концентрации.
«Нейтральные реактанты», концентрация которых остается в пределах нормы, но они принимают участие в реакциях острой фазы воспаления, иммуноглобулины, ά2 – макроглобулин.
Содержание «негативных» реактантов может снижаться на 30 – 60%: это альбумин, трансферрин, ретинолсвязывающий белок. Причинами такого снижения могут быть снижение синтеза, увеличение потребления, перераспределение в организме.
Все белки острой фазы выполняют важную роль в месте воспаления или на уровне организма и непосредственно участвуют в реакциях, направленных на удаление повреждающего фактора, локализацию очага повреждения, восстановление разрушенной структуры. Самым чувствительным и быстрым маркером является С – реактивный белок, однако использование только одного маркера рискованно, т.к. может дать неверную информацию. Для белков, обладающих антипротеазной активностью (ά1 – антитрипсин, ά1 – антихимотрипсин, ά2 – макроглобулин), в начальной стадии характерно некоторое снижение концентрации, т.к. увеличивается их потребление, однако в дальнейшем происходит повышение уровня этих белков, связанное с увеличением синтеза.
C-реактивный белок (СРБ): относится к ά2 – глобулинам, в норме у человека менее 0,005г\л. Является компонентом неспецифического иммунного ответа, синтезируется на ранних стадиях проникновения антигена в организм и стимулирует фагоцитоз. Другая важная функция СРБ – удаление эндогенных веществ, образующихся в результате деструкции клеток. СРБ может связывать анионы, катионы, гликопротеины, НК, лецитин и др., активирует фагоцитоз, систему комплемента, тромбоциты. По-видимому, основное назначение СРБ – в распознавании потенциально токсических веществ, образующихся при распаде клеток, детоксикация и удаление их из крови. Синтезируется в печени (1-10 мг\сут), при тяжелых воспалениях синтез возрастает в тысячи раз, не зависит от гормонов.
При развитии острофазного ответа возрастает в первые 6-12 часов, максимум на 2-е сут, в десятки и сотни раз. При эффективном лечении снижается к 2-м суткам. Увеличение СРБ специфично для острофазного ответа. Определение рекомендуется вместо (или вместе с) СОЭ.
У курильщиков концентрация СРБ может достигать 25 мг\л.
Если СРБ увеличен в течение 7- 10 дней после хирургического вмешательства, прогноз очень плохой; снижается за 1-2 дня до летального исхода.
Диагностическое значение: (для человека!)
СРБ 10-50 мг\л
Местные бактериальные инфекции
Инфаркт миокарда
Вирусные инфекции
Хронические инфекции (туберкулез, сифилис, бруцеллез).
Ревматоидный артрит, подагра
Системная красная волчанка
СРБ >50 мг\л
Тяжелые бактериальные инфекции (сепсис, пневмония, пиелонефрит, послеоперационные инфекции)
Активный ревматоидный артрит
Тромбоз глубоких вен
Острый панкреатит
Метастазирующие опухоли
ИММУНОГЛОБУЛИНЫ: иммуноглобулины сыворотки крови – это группа γ – глобулинов с идентичной структурой, но отличающихся по иммунологическим, биологическим и физическим свойствам. Иммуноглобулины синтезируются и секретируются В-лимфоцитами. В-лимфоциты формируются в костном мозге, дозревают в лимфоузлах и периферической крови. При антигенной стимуляции В-лим фоциты начинают продуцировать антитела – в основном Ig M. При пролиферации В-лимфоциты превращаются в плазматические клетки, которые секретируют в кровь высокоспецифичные антитела класса IgG, способные связывать антигены. Все иммуноглобулины представляют собой гликопротеины с м.в. от 150 тыс до 1млн.
IgG – основной класс антител сыворотки, составляют около 80% от общего количества; продуцируются в ответ на проникновение в организм большинства бактерий и вирусов, могут агрегировать на растворимых белках, участвуют в формировании активного иммунитета и иммунологической памяти, могут проникать через плацентарный барьер.
IgA – составляют 10 – 15% иммуноглобулинов сыворотки, являются секреторными антителами, т.к. содержатся в основном в продуктах внешней секреции (слизь бронхиальная и кишечная, пот, слезная жидкость, слюна и пр.).Секреторные IgA – это первая линия защиты против бактериальных и вирусных антигенов. Они отвечают за местную защитную реакцию против антигенов, контактирующих со слизистыми оболочками (напр., в ЖКТ обеспечивают локальный иммунный ответ на пищевые антигены и бактерии кишечника), присутствуют в грудном молоке и защищают новорожденных от кишечной инфекции.
IgM – составляют около 6% от общего количества антител в сыворотке крови. Они первыми появляются в сыворотке после введения антигена, обладают высокой комплементарной активностью, обеспечивают первичный ответ на антиген. IgМ способны нейтрализовать инородные частицы, вызывают агглютинацию клеток. К классу IgМ принадлежат антимикробные антитела, антитела системы групп крови АВО, ревматоидные факторы, холодовые и др. Из-за больших размеров они не могут попасть в межклетовные пространства и фильтроваться почками.
IgЕ – в свободном виде их очень мало в сыворотке (около 0,002%), они обнаружены на поверхности мембран базофилов и тучных клеток, являются антителами – реагинами, присутствуют в слизи носоглотки и бронхов. IgЕ играют важную роль в антипаразитарном иммунитете, но основная их роль – в развитии аллергических реакций (когда IgЕ встречается с соответствующим антигеном, клетка – носитель IgЕ секретирует гистамин и др. вазоактивные в-ва, вызывающие аллергию).
Повышение уровня IgЕ в сыворотке может свидетельствовать о паразитарных инвазиях (аскариды, токсоплазмы, нематоды, шистосомы, трихинеллы, эхинококки и др.) и атопических заболеваниях. Атопические аллергические заболевания имеют наследственную предрасположенность, могут проявляться в форме отдельного патологического процесса или в комбинации. Клиническими проявлениями могут быть бронхиальная астма, ринит, крапивница, атопический дерматит. Повышение IgЕ при астме, сенной лихорадке, и других аллергических заболеваниях коррелирует с тяжестью заболевания.
IgД - присутствуют в низких концентрациях – около 1%. О физиологической роли известно мало, считают, что к ним относятся иммунные противоядерные антитела (?).
Гипогаммаглобулинемия – м.б. врожденной или приобретенной. В том и в другом случаях сопровождается иммунодефицитом. Врожденные ИД – достаточно редкая патология, проявляется в раннем возрасте. Могут затрагивать В и Т – клетки, фагоциты или систему комплемента. Приобретенные ИД могут развиться после массивных потерь белка (при ожогах, заболеваниях почек, массивных травмах, оперативных вмешательствах, голодании, хронических инфекциях, поражении печени, злокачественных опухолях, рентгеновском облучении, лечении цитостатиками и стероидными гормонами и т.д.)
Гипергаммаглобулинемия – возникает при повышенном синтезе антител при острых и хронических инфекционных заболеваниях. Нарастают все классы Ig, но преобладают IgG.
| IgG | IgA | IgМ |
| Хронические инфекции (туберкулез, эндокардит, мононуклеоз и др.) Аутоиммунные заболевания Множественная миелома коллагенозы | Портальный цирроз Множественная миелома Гепатит (поздняя стадия) Муковисцидоз Болезни дыхательных путей | Паразитарные инвазии Нефротический синдром Макроглобулинемия Гепатит (ранняя стадия) Героиновая наркомания |
Увеличение в сыворотке Ig характерно для аутоиммунных заболеваний, таких, как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, хронические болезни печени (гепатиты, циррозы).
Парапротеины: это иммуноглобулины или их фрагменты, вырабатываемые плазматическими клетками. Они не способны выполнять функцию антител, их класс и тип не изменяется с течением болезни. Парапротеины определяются при электрофорезе по наличию узкого пика (М-градиент) в области γ – глобулинов. Пик может мигрировать. Встречаются при множественной миеломе, при системных заболеваниях иммунной системы (макроглобулинемия, острый плазмобластный лейкоз, болезни тяжелых цепей, лимфомы и др.
Криоглобулины: патологические белки плазмы, обладают свойством превращаться в желеобразной состояние при t < 370 C. С криоглобулинами связаны синдромы Холодовой непереносимости, повышение вязкости крови, образование иммунных комплексов с факторами свертывания крови, что может сопровождаться кровоточивостью, активацией системы комплемента, вызывать поражение почек и гемолиз эритроцитов. Криоглобулины могут появляться при хроническом лимфолейкозе, инфекционных заболеваниях (мононуклеоз, сифилис, туберкулез, лепра), вирусных, аутоиммунных заболеваниях, циррозе печени, паразитозах, коллагенозах, опухолях.
Комплемент: в состав системы комплемента входит около 20 белков – глобулинов сыворотки. Это система является протеолитической, каскадной по характеру активации. Белки этой системы синтезируются в печени и присутствуют в плазме в неактивной форме. Активация комплемента может привести к необратимому повреждению структуры биологических мембран и лизису клетки. Система комплемента вместе с антителами участвует в защите организма от инфекций. В клинической практике наиболее часто определяют белки С3 и С4. Их активация наблюдается при инфекционных заболеваниях, острых воспалениях, травмах. Снижение уровней - при анемиях, заболеваниях печени, гломерулонефрите, паразитарных инвазиях, аутоиммунных заболеваниях.
Апо-липопротеины – Апо-А и Апо-В, входят в состав всех транспортных форм липопротеинов. Для человека в норме соотношение апо-А1\апо-В >1,1. Чем больше в сыворотке апо-А и чем меньше апо-В, тем ниже риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Чем меньше апо-А и чем больше апо-В, тем выше риск.
ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ БЕЛКИ.
Ингибитор протеиназ ά1-антитрипсин – это глобулин, на долю которого приходится более 80% антипротеазной активности сыворотки крови. Это ингибитор трипсина, химотрипсина, плазмина, калликреина, ренина, урокиназы и лейкоцитарной эластазы. ά1-антитрипсин активно функционирует в бронхах и легких. Он вырабатывается как белок острой фазы.
При дефиците ά1-антитрипсина активность лейкоцитарной эластазы не подавляется, и она атакует эластин альвеол. Это ведет к потере эластичности легочной ткани, развитию эмфиземы, нарушению вентиляции, развитию инфекционно-воспалительных заболеваний и дыхательной недостаточности. Риск развития эмфиземы повышается у курильщиков, т.к. компоненты табачного дыма ингибируют ά1-антитрипсин. Пониженный уровень ά1-антитрипсина может встречаться при хронических обструктивных заболеваниях легких или нефротическом синдроме.
Орозомукоид - ά1-кислый гликопротеин имеет очень низкую изоэлектрическую точку (р1=2,7-3,5) и большой углеводный компонент. Увеличение синтеза в печени связано с реакцией острой фазы и кортикостероидной терапией. Концентрация в сыворотке снижается при введении эстрогенов и повышается при введении андрогенов. Функции ά1-кислого гликопротеина – связывает прогестерон, влияет на адгезию тромбоцитов, ингибирует агрегацию тромбоцитов и подавляет иммунореактивность, связывает такие лекарственные препараты, как апренолол, имипрамин, пирамидол.
Диагностическое значение ά1-кислого гликопротеина: прогрессивное повышение в послеоперационный период указывает на локальную инфекцию, абсцесс или сепсис; может быть увеличен при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, инфаркте миокарда, метастазах опухолей, снижение бывает при голодании, тяжелых поражениях печени, белок-теряющих энтеропатиях. В совокупности с ά1-антитрипсином и СРБ используется для оценки реакции острой фазы.
Ингибитор протеиназ ά2-макроглобулин – включается в инактивацию после истощения других ингибиторов, обладающих высоким сродством к протеиназам. Вырабатывается в печени, присутствует в крови (3\4) и в тканевой жидкости (1\4). Выполняет функции: ингибитор протеиназ; осуществляет транспорт некоторых ферментов, гормонов, Zn наряду с альбумином; ингибирует бласттрансформацию лимфоцитов, оказывает иммунорегуляторное действие на В-лимфоциты; при беременности участвует во взаимосвязи матери и плода; ингибирует компоненты комплемента. В обычной клинической практике определяется редко.
Диагностическое значение: Повышение концентрации при: нефротическом синдроме, беременности, заболеваниях печени, сахарном диабете, воспалениях, бронхопневмонии, наследственных сердечно – сосудистых заболеваниях.
Понижение: активный фибринолиз, острый панкреатит, камни в почках или желчевыводящих путях, опухоли печени, инфаркт миокарда, язва желудка или 12-перстной кишки.
Трансферрин – относится к β-глобулинам, углеводная фракция 6%, основная функция – связывание железа и перенос в клетки. Каждая молекула трансферрина может связать 2 иона Fe3+. В норме лишь 1\3 всего трансферрина занята ионами Fe3+. Трансферрин, помимо железа, может связывать медь, кобальт, цинк, кальций. Физиологическое значение имеет лишь связывание железа и меди. Трансферрин, лишенный железа – апотрансферрин, имеет бактериостатический эффект, т.к. лишает бактерию жизненно важного железа. Синтезируется в печени, синтез стимулируется эстрогенами, кортикостероидами и низкой концентрацией железа в сыворотке; подавляется синтез ФНО, недостатком аминокислот и повреждением паренхимы печени.
Апоферритин связывает железо, освобождаемое при катаболизме гемоглобина, или реабсорбируемое в кишечнике, комплекс трансферрин- Fe3+ переносится в места хранения (печень, РЭС), где железо связывается ферритином или гемосидерином, или в клетки, где синтезируется гемоглобин или цитохромы. На практике чаще определяют общую железосвязывающую способность (ОЖСС), этот тест часто используют вместо определения трансферрина (ОЖСС = 2 трансферрин мкМоль\л)
Диагностическое значение: используется для диагностики анемий и мониторинга лечения.
Повышение концентрации: при скрытом железодефиците (у людей при концентрации трансферрина менее 45 мкг\л указывает на железодефицитную гипохромную анемию. Если анемия связана с недостатком включения железа в эритроциты, уровень трансферрина будет нормальным, или сниженным, но насыщение его железом будет высоким.
Насыщение трансферрина более 55% указывает на избыток железа в организме. Высокие концентрации эстрогенов (беременность, контрацептивы) или кортикостероидов способствуют высокому уровню трансферрина.
Снижение концентрации:
· Реакции острой фазы
· Нарушение эритропоэза
· Гемохроматоз
· Потери белка
· Нарушения синтеза белка
· Скрытая белковая недостаточность
· Сахарный диабет 1 типа
Церулоплазмин - медьсодержащий ά2-гликопротеин, обладает свойствами фермента феррооксидазы, является депо ионов меди. Транспортирует медь от кишечника к печени. Нарушение депонирования меди приводит к отложению меди в клетках почек, печени (цирроз), мозга (повреждает ганглии). Сочетание поражения печени и нейронов – гепатолентикулярная (гепатоцеребральная) дегенерация. Церулоплазмин окисляет железо (Fe2+до Fe3+), активирует окисление аскорбиновой кислоты, катехоламинов, серотонина и др., ликвидирует супероксид радикал, ингибирует сывороточную гистаминазу (противовоспалительный эффект).
Снижение концентрации: гепатоцеребральная дистрофия, нефротический синдром, потери белка, синдром мальабсорбции, нарушения питания, поражения печени (особенно при первичном билиарном циррозе).
Повышение концентрации: реакции острой фазы, беременность, холестазе из-за нарушения выведения меди с желчью, меланоме, шизофрении.
Гаптоглобин - ά2-гликопротеин, обладает неспецифической защитной функцией, является ингибитором катепсинов, транспортирует вит.В12 , связывает свободныйгемоглобин при гемолизе, препятствуя потере железа.
Диагностическое значение:
Увеличение – при повреждении тканей, инфекциях, коллагенозах, злокачественных опухолях, холецистите, р. острой фазы.
Снижение – гемолитическая анемия, гемобластическая анемия, хронические заболевания печени, инфекционный мононуклеоз, токсоплазмоз.
Определение одного гаптоглобина недостаточно. Необходимо определять в комплексе с СРБ и – ά1-кислого гликопротеина.
