Цитокины, как основа для получения новых лекарственных средств

Одним из важнейших путей усовершенствования лекарственных средств является использование новых ранее неиспользуемых (или неизвестных) групп биологически активных веществ. К числу таких веществ, безусловно, относятся различные цитокины. Следует отметить, что попытки использования генно-инженерных цитокинов в клинической практике продолжаются уже в течение последних 10-15 лет.

Цитокины представляют собой пептиды или гликопротеиды с молекулярной массой от 6 до 60 кДа. Они действуют как гуморальные регуляторы в пикомолярных и наномолярных концентрациях, модулируя при нормальных или патологических состояниях организма функциональную активность индивидуальных клеток и тканей. Основное отличие цитокинов от пептидных гормонов состоит в том, что они не продуцируются клетками, либо собранных в специализированную железу. Кроме того, спектр действия цитокинов гораздо шире, чем у пептидных гормонов, так как они взаимодействуют с большим числом различных клеток, не проявляя при этом антигенной специфичности. К наиболее важным биологическим свойствам цитокинов относят:

- индуцибельность - продукция цитокинов осуществляется в ответ на действие стимулирующих факторов;

- локальность действия;

- избыточность – каждый тип клеток может вырабатывать несколько цитокинов, а каждый цитокин может продуцироваться несколькими типами клеток;

- взаимосвязь и взаимодействие – одни цитокины могут индуцировать выработку других или повышать экспрессию соответствующих рецепторов.

Четкой классификации пока не выработано, но по преобладающей направленности действия выделяют следующие группы:

- интерлейкины, участвующие в процессах взаимодействия лейкоцитов;

- интерфероны, обладающие противовирусной активностью;

- факторы некроза опухолей;

- колониестимулирующие факторы – гемопоэтические цитокины, действующие на кроветворные клетки, начиная с уровня стволовых;

- хемокины – хемотаксические цитокины, участвующие в иммунных и воспалительных реакциях;

- факторы роста, модулирующие рост и дифференцировку клеток.

К последней группе относится семейство ЭФР, в которое кроме него самого входят: a-трансформирующий фактор роста (a-TGF); фактор роста вируса осповакцины (VGF); амфирегулин – фактор роста из клеток шванномы (SDGF); гепаринсвязывающий ЭФР-подобный фактор (HB-EGF); новый дифференцирующий фактор (NDF); хиригулины. Ростовые факторы обладают аминокислотной гомологией внутри последовательности из 35-40 аминокислот, включая положение шести консервативных цистеинов и формируемые ими три дисульфидные связи. Они взаимодействуют с одним и тем же рецептором (ЭФРР) на поверхности цитоплазматической мембраны клеток (ErbB-рецептор), обладающим киназной активностью. В настоящее время структура рецептора и процессы взаимодействия ЭФР и его гомологов с ним достаточно хорошо изучены. Многие патологические и нормальные процессы в организме обусловлены изменениями в системе ЭФР-ЭФРР.

ЭФР – полипептид с молекулярной массой около 6 кДа играет важную роль в клеточных коммуникационных процессах. Он стимулирует пролиферацию и дифференцировку различных типов клеток. Это свидетельствует о возможности использования цитокина в качестве лекарственного средства для лечения целого ряда патологий. По-видимому, наиболее близки к практической реализации работы, направленные на применение ЭФР для лечения ран кожи, ожогов, трофических язв. Следует отметить, что для этих целей чаще всего используют АПЛС матричного типа, содержащие в качестве матрицы коллаген или другие раневые покрытия. При этом важными факторами, влияющими на успех лечения, являлись состав матрицы, ее геометрические параметры, концентрация цитокина. Обнаружено значительное ускорение заживления роговицы глаз после ее хирургического повреждения у кроликов при применении глазных капель с ЭФР. Кроме того, данные о содержании ЭФР и его рецептора активно используется для разработки диагностических тестов.

Несмотря на явную перспективность использования цитокинов в качестве лекарственных средств, необходимо отметить, что они до сих пор не вошли в широкую медицинскую практику. Существуют, по-видимому, две основных причины объясняющие подобное положение. Первая причина заключается в крайне низком содержании цитокинов в биологических жидкостях и тканях, что делает нерентабельным их получение из этих источников. Вторая причина - относительно большая молекулярная масса, которая не позволяет использовать для этих целей методы химического синтеза. В настоящее время единственным, реальным источником получения цитокинов являются рекомбинантные штаммы микроорганизмов (Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae, Bacillus brevis, Pichia pastoris, Pseudomonas pseudaflava).