Взаимодействия

Спиронолактон в сочетании с ингибиторами АПФ, индометацином и другими калийсберегающими диуретиками может привести к гиперкалиемии. НПВС, снижая клубочковую фильтрацию и диурез, ослабляют мочегонное действие спиронолактона.

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Блокаторы β-адренергических рецепторов, или β-адреноблокаторы (БАБ) – группа ЛС, основным свойством которых является способность обратимо блокировать β-адренергические рецепторы.

В многочисленных широкомасштабных, рандомизированных клинических исследованиях (Stop Hypertension, 1991; MRK Working Party, 1992; JPPSH, 1987; MARHY, 1998 и др.) было установлено, что БАБ занимают ведущее место в лечении больных АГ с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений и достоверно снижают общую летальность как у молодых людей, так и у пациентов старших возрастных групп, а также частоту инсультов и инфарктов миокарда.

Несмотря на то, что в последнее время подвергается сомнению возможность назначения β-адреноблокаторов в первую очередь при АГ, в рекомендациях экспертов Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов от 2007 года указывается: «Назначение β-адреноблокаторов, как доказано, полезно у пациентов с ИБС, хронической недостаточностью кровообращения, инфарктом миокарда, которые являются важнейшими осложнениями АГ. Поэтому β-адреноблокаторы могут считаться одним из возможных классов антигипертензивных препаратов для начальной и поддерживающей терапии. Их не рекомендовано использовать в качестве препаратов первой линии у больных с риском развития сахарного диабета, т.е. у больных АГ и множественными метаболическими факторами риска, включая метаболический синдром и его главные компоненты». Тем более не приветствуется сочетание β-адреноблокаторов с тиазидными диуретиками у этой категории больных. Однако в Европейских рекомендациях указано, БАБ 3-й генерации, обладающие вазодилатирующими свойствами, такие как небивалол и карведилол, не оказывают неблагоприятное действие на метаболический профиль и снижают вероятность развития сахорного диабета. Ограничения не распространяются также на высокоселективные БАБ (бисопролол и метопролол сукцинат замедленного высвобождения). На самом деле комбинация β-адреноблокаторов с тиазидными диуретиками успешно использовалась в ряде крупных контролируемых исследований и ограничивать ее использование у всех больных АГ нет серьезных оснований.

Несмотря на кажущуюся противоположность заключений различных метаанализов выводы из них представляются достаточно однозначными. Убедительно показано, что БАБ также положительно, как и другие антигипертензивные препараты, влияют на показатели общей и сердечно-сосудистой смертности, и не уступают другим антигипертензивным препаратам по действию на вероятность развития ИБС и таких ее осложнений, как инфаркт миокарда и хроническая сердечная недостаточность.

Применение БАБ при АГ, прежде всего, определяется их фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами, степенью их селективности к β-адренорецепторам, периодом полувыведения, биодоступностью, отсутствием отрицательного влияния на метаболический профиль.

Особо важна в лечении АГ стабильность гипотензивного эффекта ЛС в утренние часы при однократном приеме в течение суток. Это имеет большое клиническое значение в профилактике тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, ассоциирующихся с АГ, и снижает риск гипертензивных реакций и тахикардии при случайном пропуске приема ЛС.

БАБ представляют собой весьма неоднородную по фармакологическим свойствам группу лекарственных препаратов.

Общепринятой классификации БАБ не существует. Большинство применяющихся в настоящее время в клинической практике препаратов удобно разделить на четыре группы (табл.1) в зависимости от β₁-селективности и внутренней симпатомиметической активности (ВСА).

Таблица 1

Классификация β-адреноблокирующих средств

Неселективные без ВСА	Кардиоселек-тивные без ВСА	Неселективные с ВСА	Кардиоселективные с ВСА	Неселективные с альфа-1-адрен. активностью
Пропранолол (анаприлин, обсидан) Надолол (коргард) Тимолол Метипроналол Соталол	Атенолол Бетаксолол Бисопролол Метопролол Небиволол Талинолол	Бопиндолол Пенбутолол Окспренолол Пиндолол	Ацебуталол	Карведилол Лабатолол

Важное свойство, влияющее на эффективность и переносимость БАБ – наличие или отсутствие ВСА. Оказалось, выраженность блокады β₁-адренорецепторов лежит в основе благоприятного влияния БАБ на прогноз заболевания, наличие же ВСА препятствует этому действию.

Результаты клинических исследований подтвердили, что БАБ с ВСА менее эффективны, чем БАБ без ВСА, поэтому в настоящее время БАБ с ВСА используются редко.

Некоторые БАБ обладают дополнительным свойством оказывать сосудорасширяющее действие. В большинстве случаев это достигается за счет наличия у них λ₁-адреноблокирующей активности (лабеталол и карведилол). Небиволол же оказывает сосудорасширяющее действие за счет способности образовывать оксид азота (NO).

Фармакокинетические особенности различных БАБ в значительной мере определяются степенью их растворимостью в жирах и воде. На основании этого различают их три группы:

1. жирорастворимые (или липофильные);

2. водорастворимые (или гидрофильные);

3. гидро-водорастворимые.

Липофильные БАБ (бетаксолол, карведилол, небивалол, метопролол, пропранолол, тимолол и др.) быстро и полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), обычно метаболизируются в печени (80-100%). По этой причине разовые дозы или кратность приема липофильных БАБ необходимо уменьшать у больных со сниженным печеночным кровотоком (т.е. у пожилых лиц, больных с сердечной недостаточностью или циррозом печени). С другой стороны, ЛС и факторы, которые уменьшают (циметидин) или, наоборот, повышают (барбитураты, рифампицин, алкоголь, злостное курение) активность микросомальных ферментов печени, соответственно, замедляют или ускоряют элиминацию липофильных БАБ, что нужно учитывать в каждом конкретном случае. Показано, например, что курение сигарет ослабляет гипотензивное действие липофильных БАБ, не оказывая существенного влияния на эффективность гидрофильных БАБ. Доказано, что липофильные БАБ увеличивают выживаемость у больных ИБС за счет снижения частоты фибрилляции желудочков и уменьшения симпатического влияния на сердце. К недостатку липофильных БАБ следует отнести их свойство легко проникать через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, этим объясняют повышенную частоту побочных явлений со стороны нервной системы (бессонница, общая слабость, сонливость, депрессия, кошмарные сновидения). Однако результаты недавно проведенных исследований, в частности, метаанализ данных наблюдений за 35000 больных, получавших БАБ после инфаркта миокарда, не подтвердили никакой зависимости между способностью того или иного БАБ растворяться в жирах и оказывать побочные действия.

Гидрофильные БАБ (атенолол, надолол, сатолол) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ и обычно в незначительной мере (до 20%) метаболизируются в печени. В основном они экскретируются почками с мочой в неизменном виде (40-70%) или в виде метаболитов.

Некоторые БАБ растворяются как в жирах, так и в воде (ацебуталол, бисопролол, пиндолол). Они имеют два пути элиминации – печеночный метаболизм и почечная экскреция. От 40 до 60% всосавшегося в ЖКТ ЛС метаболизируется в печени, а остальная часть выводится через почки в неизменном виде.

Суточные дозы, кратность приема наиболее часто применяющихся БАБ для лечения АГ представлены в таблице 2.

Таблица 2

Индивидуальные свойства β-адреноблокаторов

ЛС	Суточная доза в мг	Кратность приема	Период полувыведения (ч)
Атенолол	50-100	1-2	6-9
Бетаксолол	10-20		16-22
Бисопролол	2,5-10		7-15
Метопролол	50-300	2-3	3-7
Небиволол
Пропранолол	40-480	2-4	2-5

Фармакодинамические эффекты β-адреноблокаторов

1. Эффекты, связанные преимущественно с блокадой β₁-адренорецепторов:

· уменьшение частоты сердечных сокращений;

· замедление АВ-проводимости;

· снижение возбудимости миокарда желудочков;

· снижение сократительной способности миокарда;

· снижение АД;

· снижение давления в системе воротной вены (за счет уменьшения печеночного и мезентериального артериального кровотока.

2. Эффекты, связанные частично или полностью с блокадой β₂-адренорецепторов:

· бронхоконстрикция;

· нарушение мобилизации глюкозы из печени в кровь вследствие торможения гликогенолиза и гликонеогенеза;

· артериальная вазоконстрикция (увеличение ОПС), уменьшение печеночного кровотока, ухудшение кровоснабжения в конечностях;

· повышение тонуса нижнего сфинктера пищевода;

· нарушение липидного состава крови (повышение содержания триглицеридов и снижение уровня холестерина ЛПВП.

3. Неспецифические эффекты (присущи некоторым В-АБ и непосредственно не связаны с блокадой β-адренорецепторов):

· блокада калиевых каналов кардиомиоцитов (свойства антиаритмических препаратов III класса). Этот эффект характерен лишь для нипрадиола и соталола;

· блокада натриевых каналов (свойства антиаритмических ЛС I класса). Это относится к БАБ, оказывающих прямое действие на мембраны кардиомиоцитов (пропранолол, ацебутолол, нипрадиол, пиндалол, оксипренолол).

Второстепенные фармакодинамические эффекты β-адреноблокаторов.

1. Эффекты, связанные с блокадой β-адреноблокаторов:

· торможение секреции ренина юкстагломерулярных аппаратом почек;

· торможение образования ангиотензина II в сосудистой стенке;

· стимуляция образования простациклина эндотелием сосудистой стенки;

· усиление секреции предсердного натрийуретического фактора в ответ на физическую нагрузку;

· усиление моторики ЖКТ;

· нарушение опорожнения мочевого пузыря (этот эффект нежелателен у больных с гиперплазией предстательной железы, но полезен при лечении недержания мочи, особенно вызванного психоэмоциональным стрессом);

· уменьшение секреции сальных желез (уменьшается слезоотделение);

· уменьшение накопления ионов кальция в ишемизированных кардиомиоцитах (предполагается, что отчасти этим эффектом объясняется кардиопротективное действие БАБ в остром периоде инфаркта миокарда).

2. Неспецифические эффекты: торможение агрегации тромбоцитов и образования тромбоксана А2 (эти эффекты наблюдаются только при длительном применении пропранолола, метопролола, тимолола).

Показания к применению:

· молодой и средний возраст с АГ (также эффективны у больных пожилого возраста);

· признаки гиперсимпатикотонии (тахикардия, высокое пульсовое давление, гиперкинетический синдром);

· сопутствующая ИБС и инфаркт миокарда;

· сопутствующая предсердная и желудочковая экстрасистолия;

· высокая активность ренина;

· гипертиреоз;

· АГ и беременность;

· АГ и постоянная форма мерцательной аритмии;

· мигрень;

· сопутствующая дисфункция левого желудочка и хроническая сердечная недостаточность (ФК II-III).

Противопоказания:

· синусовая брадикардия или СССУ;

· атриовентрикулярная блокада выше I степени;

· кардиогенный шок;

· бронхиальная астма или ХОБЛ;

· индивидуальная переносимость БАБ, в т.ч. аллергия.

Относительные противопоказания:

· сахарный диабет;

· нарушения периферического кровообращения;

· выраженная хроническая сердечная недостаточность (ФК IV).

Побочные действия бета-адреноблокаторов:

· ухудшение насосной функции сердца с появлением (или усилением) симптомов хронической сердечной недостаточности;

· брадикардия или блокады сердца;

· артериальная гипотония;

· психоэмоциональные расстройства;

· диспептический синдром;

· периферическая вазоконстрикция;

· снижение гликогенолиза;

· синдром отмены;

· нарушение липидного обмена;

· мышечная слабость, снижение толерантности к нагрузке;

· импотенция и снижение либидо;

· ухудшение функции почек вследствие снижения перфузии;

· уменьшение продукции слез;

· гипотрофия плода.

Способность БАБ снижать систолическое и диастолическое давление позволяет эффективно использовать эти препараты для лечения АГ. Роль БАБ в лечении АГ оказалась столь значительной, что в большинстве национальных рекомендаций по ее лечению, БАБ (наряду с диуретиками) рассматривают как препараты первого ряда.

Для БАБ доказанной является их эффективность по предотвращению неблагоприятных исходов у больных с ИБС, особенно перенесших инфаркт миокарда, имеющих признаки сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка, тахиаритмии. Все расширяет возможности к дополнительному назначению БАБ при сопутствующих заболеваниях на фоне АГ. Все сведения, касающиеся преимуществ различных классов перед БАБ, получены для атенолола, который проиграл в исследовании LIFE лозартану, а в исследовании ASCOT – амлодипину (в комбинации с периндоприлом), т.е. более современным препаратам.

Практикующему врачу, принявшему решение назначить больному БАБ, важно правильно выбрать конкретный препарат. При лечении АГ предпочтение отдается БАБ с длительным периодом полувыведения и однократным приемом препарата. БАБ могут проявить свое благоприятное влияние на прогноз заболевания лишь в том случае, если они вызывают отчетливую блокаду бета-адреноблокаторов. О наличии последней в клинике можно судить по степени уменьшения ЧСС. Показано, что при лечении БАБ оптимальной является ЧСС 55-60/мин.

Оценивая применение различных БАБ у пожилых, следует отметить, что атенолол, метопролол и оксипронолол хорошо переносятся пожилыми больными и не дают побочных реакций. Бисопролол безопасен у пожилых пациентов, даже имеющих нарушение печеночной и почечной функции.

Бетаксолол, пиндалол, саталол имеют длительный период полувыведения у пожилых больных и это следует учитывать при подборе дозы. Пропранолол может вызывать депрессию и нарушение памяти у пожилых пациентов.

Рекомендуемые дозы БАБ для пожилых людей:

· атенолол 50 мг в сутки;

· бетаксолол 5-10-20 мг в сутки;

· бисопролол 10-20 мг в сутки;

· метопролол 100-200 мг в сутки;

· пропранолол 80 мг 2р. в сутки.

Назначая БАБ пожилым больным, следует помнить о возможности развития ортостатической гипотонии, которая встречается у 15-20% данной возрастной категории.