В основе основных клинически значимых фармакологических эффектов ИАПФ лежит их способность подавлять активность фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (кининазы II или АПФ), и, таким образом, влиять на функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
Лишь 10-15% ангиотензина II в организме образуется благодаря участию АПФ; существует альтернативный путь его биосинтеза с участием фермента химазы. Кроме того, возможна трансформация ангиотензина I в ангиотензин II при участии тканевого активатора плазминогена, катепсина G, тонина и других биологически активных веществ.
При этом в одних органах и тканях преобладает классический путь образования ангиотензина II (правые отделы сердца), в других – альтернативный (левые отделы сердца, наружная оболочка кровеносных сосудов). В некоторых тканях (сосудистый эндотелий) образование ангиотензина II осуществляется сбалансированно разными путями.
Результатом ингибирования АПФ является подавление эффектов ангиотензина II.
Различают следующие фармакологические эффекты ИАПФ.
Нейрогуморальные:
· уменьшение образования ангиотензина II, а также синтеза и секреции альдостерона и ослабление основных эффектов РААС;
· уменьшение высвобождения антидиуретического гормона;
· накопление кининов в тканях и крови и активации В2-брадикининовых рецепторов, что приводит к потенцированию эффектов;
· снижение активности симпатико-адреналовой системы;
· повышение парасимпатического тонуса, оптимизация барорефлекторных кардиоваскулярных механизмов;
· увеличение высвобождения NO простагландинов J2 и Е2, предсердного натрийуретического пептида, тканевого активатора фибриногена;
· уменьшение секреции эндотелина-1 и образования ингибитора активатора плазминогена типа 1.
Гемодинамические:
· снижение системного АД, ОПСС и постнагрузки;
· снижение преднагрузки;
· улучшение регионарного кровообращения в сердце, почках, отделах ЦНС и других органах;
· потенцирование эндотелийзависимой вазодилатации;
Кардиальные:
· обратное развитие ГЛЖ, миокардиофиброза и уменьшение объемов камер сердца;
· замедление темпов ремоделирования сердца, предотвращение дилатации левого желудочка;
· антиаритмический эффект;
· защита кардиомиоцитов от ишемии;
Сосудистые:
· антипролиферативный и антимиграционный эффект в отношении ГМК, нейтрофилов и моноцитов;
· улучшение функции эндотелия;
· антитромбоцитарный эффект;
· профилактика повреждения атеросклеротической бляшки;
· улучшение упруго-эластических свойств сосудистой стенки.
Почечные:
· расширение афферентных (приносящих) и, в еще большей мере, эфферентных (выносящих) артериол почечных клубочков и, как следствие, внутриклубочковой гипертонии;
· повышение натрийуреза и диуреза с задержкой калия в организме;
· увеличение кровотока в мозговом веществе почек;
· торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, клеток эпителия почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса.
Метаболические:
· уменьшение инсулинорезистентности;
· повышение синтеза ЛПВС, распада ЛПОНП и уменьшение синтеза триглицеридов;
· противовоспалительное действие.
Тканевые эффекты ангиотензина II, а также других эффекторных пептидов РААС – ангиотензиногена, ангиотензиногенов I, III, IV – опосредованы специфическими ангиотензиновыми (АТ-)рецепторами. В настоящее время идентифицированы АТ1-, АТ2-, АТ4-рецепторы и предполагается существование АТ3- и АТх - рецепторов, однако сердечно-сосудистые эффекты активации РААС реализуются, главным образом, через АТ1-рецепторы.