2017-11-30
328
Особенно отчетливо проявляется нарушение синтеза белка при белковом голодании в молодом возрасте: кроме снижения веса отмечается значительное отставание роста костного скелета и развитие остеопороза. Вместе с тем, большие потенциальные возможности синтеза белков у растущих организмов обусловливают и более полное восстановление у них белкового обмена по сравнению с взрослым организмом при достаточном поступлении белков с пищей после белкового или общего голодания.
Синтез белка в клетке – это ряд последовательно протекающих процессов. Он возможен только при наличии всех аминокислот. Отсутствие в клетке хотя бы одной из 20 аминокислот прерывает синтез белка. Отсутствие или недостаток в организме незаменимых аминокислот обусловливает наряду с общим нарушением синтеза белка избирательные формы патологии синтеза. Например, ограничение в пище детей триптофана сопровождается гипопротеинемией; отсутствие лизина характеризуется появлением тошноты и головной боли, головокружением, повышенной чувствительностью к шуму. При отсутствии в пище аргинина снижается сперматогенез. Такие нарушения белкового обмена рассматривают как аминокислотную недостаточность. В основе ее развития лежит различная потребность в незаменимых кислотах для синтеза разных видов белка организма, в том числе гормонов, медиаторов и других биологически активных веществ.
|
|
|
Нарушение количественных соотношений в содержании аминокислот может возникать при употреблении в пищу однообразного вида белка или белков с ограниченным содержанием незаменимых аминокислот (растительный белок) или при нарушении скорости всасывания отдельных аминокислот.
Таким образом, различные формы нарушения усвоения белков и нарушения в качественном и количественном составе пищевых белков вызывают первичную недостаточность биосинтеза белка, что проявляется общей белковой недостаточностью и отрицательным азотистым балансом. Одновременно может возникать и аминокислотная недостаточность.
Нарушение синтеза и распада белка в организме может быть проявлением патологии регуляции этих процессов нервной и эндокринной системами. Регулирующее действие ЦНС осуществляется как непосредственным влиянием на трофические процессы (денервированные органы и ткани подвергаются атрофии, появляются трофические язвы), так и опосредованно через изменение функций эндокринных желез, гормоны которых влияют на процессы синтеза и распада белковых структур.
Соматотропный и гонадотропные гормоны, инсулин, половые гормоны оказывают анаболическое действие на белковый обмен, а тироксин, глюкокортикоиды – катаболическое действие. Изменение секреции ряда гормонов (инсулина, тироксина и глюкокортикоидов) нарушает не только белковый, но и углеводный обмен, что само по себе влияет на биосинтез белка. Например, нарушение утилизации углеводов при недостатки инсулина, усиления окисления углеводов при тириотоксикозе нарушает синтез белка как за счет повышенного использования аминокислот в качестве источников энергии (через глюконеогенез), так и ограничение синтеза АТФ и других макроэргов вследствие разобщения окисления с фосфорилированием.
|
|
|
Кроме того, нейроэндокринная система может оказывать влияние на процессы ассимиляции и диссимиляции белка путем изменения активности ферментных систем, катализирующих эти процессы. Нарушают синтез белка остро и хронически протекающие инфекции, травмы костей и мягких тканей, гипоксия, эндотоксемия, ацидоз, хронический гепатит (цирроз печени) и др.
Таким образом, алиментарная недостаточность, расстройство нейроэндокринной регуляции, нарушение энергетических процессов, изменение активности протеаз играют определяющую роль в патогенезе белковой недостаточности организма, отражающей нарушение соотношения между биосинтезом и распадом белка.
Среди различных по патогенезу и клиническому проявлению форм избирательной патологии, белкового обмена особое значение имеет патология растворимых белков, проявляющаяся в нарушении белкового состава плазмы крови, о чем изложение будет представлено ниже.
Патология межуточного обмена белков
Межуточный обмен белков – это третий этап белкового обмена. Он охватывает весь комплекс превращений различных аминокислот в реакциях переаминирования, дезаминирования, амидирования, декарбоксилирования, трансаминирования и др. (cм. табл. 13.22).
Главную роль в межуточном обмене аминокислот играет реакция переаминирования, благодаря которой при участии трансаминаз образуются новые аминокислоты, устанавливается связь белкового и углеводного обмена, осуществляется введение азота в пуриновые и пиримидиновые основания. Благодаря реакции переаминирования образуются аминосахара, порфирины, креатин. При участии этой реакции происходит в значительной мере и процесс дезаминирования аминокислот.
Переаминирование (син. – трансаминирование) – ферментативная реакция обратимого переноса аминогрупп между амино- и кетокислотами без выделения аммиака при участии трансаминаз. Переаминирование играет важнейшую роль в обмене азотистых соединений; является основным путем биосинтеза и распада аминокислот. Нарушение переаминирования может быть обусловлено:
1. Недостатком витамина В6. Как известно, фосфорилированная форма этого витамина – фосфопиридоксаль – является активной группой трансаминаз. Фосфопиридоксаль осуществляет непосредственный перенос аминогрупп на соответствующую кетокислоту.
2. Нарушением соотношения субстратов, участвующих в переаминировании. В обычных условиях белкового обмена реакции переаминирования в ту или другую сторону (реакция переаминирования обратима) выступают в качестве регулятора клеточного метаболизма. В условиях патологии печени, при инсулиновой недостаточности увеличивается содержание свободных аминокислот, что приводит к усилению процессов переаминирования. Например, в генезе коматозного состояния, развивающего при печеночной недостаточности, важнейшую роль играет блокада цикла Кребса в нейронах коры головного мозга за счет усиления реакции переаминирования с кетокислотами.
Таблица 13.22
Классификация аминокислот, основанная на полярности радикалов
| Аминокислоты | Принятые сокращения | М/pl | Среднее Содержание в белках, % | ||
| англ. | символ | русск. | |||
| Неполярные R-группы: Глицин Аланин Валин Лейцин Изолейцин Пролин | Gly Ala Val Дуг Ile Pro | G A V L I P | Гли Ала Вал Лей Иле Про | 75/5,97 89/6,03 117/5,97 131/5,97 131/5,97 115/6,10 | 7,5 9,0 6,9 7,5 4,6 4,6 |
| Полярные, незаряженные R-группы: Серин Треонин Цистеин Метионин Аспаргин Глутамин | Ser Thr Cys Met Asn Gln | S T C M N Q | Сер Тре Цис Мет Асн Глн | 105/5,68 119/6,53 121/5,02 149/5,75 132/5,41 146/5,65 | 7,1 6,0 2,8 1,7 4,4 3,9 |
| Ароматические R-группы: Фенилаланин Тирозин Триптофан | Phe Tyr Trp | F Y W | Фен Тир Три | 165/5,98 181/5,65 204/5,88 | 3,5 3,5 1,1 |
| Отрицательно заряженные R-группы: Аспарагиновая кислота Глутаминовая кислота | Asp Glu | D E | Асп Глу | 133/2,97 147/3,22 | 5,2 6,2 |
| Положительно заряженные R-группы: Лизин Аргинин Гистиди | Lys Arg His | K R Y | Лиз Арг Гис | 146/9,74 174/10,76 155/7,59 | 7,0 4,7 2,1 |
|
|
|
3. Угнетение активности самих трансаминаз вследствие нарушения синтеза их белковой структуры, особенно при белковом голодании, что заметно снижает интенсивность процессов переаминирования (например, аланина с альфа-кетоглютаровой кислотой). Кроме того, активность трансаминаз регулируется такими гормонами, как АКТГ и глюкокортикоиды.
При ряде патологических процессов и состояний (белковое истощение, токсический гепатит) заметно ослабевает переаминирование тирозина, отмечается его повышение в крови, что создает предпосылки для усиления его декарбоксилирования с образованием тирамина, обладающего выраженным симпатомиметическим действием.
Локальное нарушение процессов пераминирования в отдельных органах и тканях возникает при развитии в них некрозов (инфаркт миокарда, острые гепатиты и панкреатиты, обширные травмы мышц). Течение этих заболеваний характеризуется поступлением в кровь тканевых трансаминаз, и по уровню ферментемии можно судить как о тяжести заболевания, так и прогнозировать его исход. так, при обширных поражениях паренхимы печени в ней нарушаются процессы переаминирования, что, безусловно, отражается на всем межуточном обмене в силу двух причин:
|
|
|
1) значительный удельный вес печени в общем объеме переаминирования;
2) в печени процессы переаминирования (в частности, с альфа-кетоглютаровой кислотой) более всего с процессами дезаминирования.
Дезаминирование – процесс отщепления аминогруппы от аминокислоты с образованием аммиака. Это универсальный процесс обмена аминокислот, определяющий как вступление аминокислот в энергетический обмен, так и образование конечных продуктов. Усиление процессов дезаминирования характерно для голодания (особенно углеводного). За счет белка организм покрывает свои энергетические потребности. Ослабление процессов дезаминирования наблюдается при:
1) нарушении окислительных процессов в тканях, что характерно для циркуляторной и тканевой гипоксии, гиповитаминозов С. РР, В2, поскольку дезаминирование осуществляется окислительным путем;
2) понижении активности аминооксидаз вследствие ослабления синтеза этих ферментов, что может наблюдаться при диффузном поражении гепатоцитов или при белковой недостаточности;
3) выраженной диссимиляции (распаде) белков; при этом отмечается гипераминоацидемия, несмотря на интенсивность дезаминирования.
Ослабление процессов дезаминирования является одним из ранних признаков белкового голодания и проявляется ослаблением мочевинообразования, гипераминоацидемией, аминоацидурией и нарушением конечного этапа белкового обмена.
Декарбоксилирование – процесс отщепления карбоксильной группы от молекулы органических кислот, в том числе аминокислот, с образованием двуокиси углерода. Осуществляется специфическими ферментами – декарбоксилазами в комплексе с коферментом фосфопиридоксалем. В результате декарбоксилирования аминокислот образуются биогенные (протеиногенные) амины: «гистидин – гистамин», «тирозин – тирамин», «ДОФА – тирамин», «5-гидроокситриптофан – серотонин», «глютаминовая кислота – альфа-аминомасляная кислота».
В обычных условиях декарбоксилирование аминокислот не является основным путем их превращения. Образующиеся в малых количествах биогенные амины связываются белками и при участии соответствующих оксидаз подвергаются окислению с образованием альдегидов и аммиака.
Избыточное накопление в тканях и крови биогенных аминов, оказывающих токсическое действие на организм, отмечается при повышении активности декарбоксилаз, нарушения связывания аминов белками и ингибировании ферментов оксидазного действия. Факторами, способствующими накоплению биогенных аминов, являются гипоксия и деструкция тканей. Например, при заболеваниях почек (нефросклероз) в крови увеличивается содержание тирамина (в белках почек выявлено относительно высокое содержание тирозина), который участвует в становлении злокачественной гипертензии. При анафилактическом и гемотрансфузионном шоках повышено содержание серотонина как за счет усиления процесса декарбоксилирования, так и выделения из клеток-мишеней.
При гипоксии, ишемии и деструкции тканей (мышцы, кожа, печень, легкие), белки которых содержат относительно большое количество гистидина, в них усиливается декарбоксилирование, что сопровождается увеличением содержания гистамина в пораженных тканях и крови. Гистамин повышает проницаемость сосудов и снижает сосудистый тонус. Гипоксия циркуляторного типа или тканевого типа существенно усиливает декарбоксилирование гистина, обуславливая длительное повышение концентрации гистамина в тканях, способствуя развитию в них склеротических и цирротических процессов (пневмосклероз, цирроз печени и т.д.).
Таким образом, нарушения межуточного обмена аминокислот в виде преобладания реакций декарбоксилирования над реакциями окислительного дезаминирования обусловливает накопление протеиногенных аминов и их патогенное на различные органы и системы.
Нарушения конечного этапа обмена белков
Основными конечными продуктами белкового обмена являются аммиак и мочевина. Аммиак образуется во всех органах и тканях в процессе окислительного дезаминирования аминокислот и, соединяясь с глютаминовой кислотой (реакция амидирования, т.е. присоединение аммиака к карбоксильной группе), превращается в глютамин и траспортируется в печень. Там аммиак освобождается из глютамина и включается и включается в орнитиновый цикл с образованием мочевины или выводится из организма почками в составе аммонийных солей.
Благодаря обратимой реакции «глютаминовая кислота + аммиак = глутамин», осуществляется обезвреживание аммиака и доставка его от места образования к месту окончательного, необратимого связывания. Именно этот механизм связывания аммиака играет важнейшую роль в обменных процессах головного мозга, поскольку возбуждение ЦНС всегда сопровождается усиленным образованием в ней аммиака за счет дезаминирования адениловой кислоты. В обычных условиях весь образовавшийся в нервной системе связывается с глутаминовой кислотой (ее содержание в мозге в 10 раз выше, чем в крови) и транспортируется в печень для синтеза мочевины.
В условиях патологии (например, при резком и продолжительном возбуждении ЦНС) количество образующего аммиака превосходит возможности его связывания, что приводит к повышению концентрации в головном мозгу и вызывает нейротоксикоз. Кроме того, длительное возбуждение сопровождается не только значительным освобождением аммиака, но и снижением активности ферментов, обеспечивающих амидирование глютаминовой кислоты.
Следующее проявление нарушений образования конечных продуктов белкового обмена – это нарушение образования мочевины. Различают абсолютную и относительную недостаточность мочевинообразования.
Абсолютная недостаточность мочевинообразования. Пониженное образование мочевины в печени характерно для паренхиматозных поражений (гепатиты, застой), цирроза печени, гипопротеинемии и других форм общей белковой недостаточности. Определяющую роль в пониженном образовании мочевины играет нарушение ферментных систем, участвующих в орнитиновом цикле и реакциях переаминирования и окислительного дезаминирования, а также при дефиците в гепатоцитах АТФ, необходимого для синтеза мочевины. Вследствие нарушения мочевинообразования (Об этом свидетельствует снижение в крови концентрации мочевины) в тканях и крови накапливается аммиак. Главным направлением аммиачной интоксикации нарушение функций ЦНС: спутанность сознания, возбуждение, которое сменяется сонливостью. При дальнейшем нарастании аммиачной интоксикации развивается кома, появляются конвульсии и наступает смерть. Аммиак оказывает как прямое повреждающее действие на нейроны, так и усиленно связывает глютаминовую кислоту, которая в подобных ситуациях начинает образовываться за счет переааминирования других аминокислот из альфа-кетоглутаровой. Таким образом, из цикла Кребса изымается альфа-кетоглутарат, вследствие чего нарушаются окислительные процессы, страдает биоэнергетика головного мозга.
Относительная недостаточность мочевинообразования и дезаминирования аминокислот может возникать при повышенном распаде белков в организме, что характерно для раковой кахексии, раневого истощения, интоксикации и т.д. Интенсивный распад белка сопровождается увеличением в сыворотке крови аминокислот, аммиака и полипептидов. Последние могут вызывать повышение проницаемости капилляров, шунтирование кровотока в малом круге, снижение АД, ваготропную брадикардию.
Таким образом, при повышенном образовании продуктов белкового распада и при недостаточности дезаминирующей и мочевинообразовательной функции печени нарушается образование конечных продуктов белкового обмена, что сопровождается гиперазотемией с количественным изменением компонентов остаточного азота крови: отмечается увеличение содержания азота аминокислот, аммиака и полипептидов при относительном или абсолютном уменьшении содержания азота мочевины. Такой вид гиперазотемии называют продукционной.
При нарушении выделительной функции почек (нефрит, гломерулонефрит и др.) происходит задержка мочевины и других азотистых продуктов (особенно мочевины) в крови. В этом случае говорят о почечной (ретенционной) гиперазотемии.
Крайней степенью нарушения экскреции азотистых метаболитов является уремия, при которой уровень остаточного азота крови может увеличиваться в 10-20 раз. Сама мочевина не обладает токсическими свойствами, но другие компоненты остаточного азота (аммиак, полипептиды, фенольные соединения, поступающие в кровь из кишечника) в высоких концентрациях очень токсичны. Интоксикация этими веществами способствует ослабление обезвреживающей функции печени при увеличенном поступлении продуктов бактериального расщепления белка, что может быть следствием выделения мочевины и других азотистых продуктов при их высокой концентрации в крови с желчью в двенадцатиперстную кишку. Попавшие с желчью в кишечник азотистые шлаки нарушают его секреторную и моторную функцию (нефротоксические диспепсии), повышают проницаемость кишечной стенки и ее капилляров.
При сочетанном поражении печени и почек нарушается как образование, так и выделение конечных продуктов белкового обмена. Примером такого сочетанного продукционного и ретенционного механизма гиперазотемии служит гипохлоремическая гиперазотемия. Ее механизм: при обильной потере хлора (неукротимая рвота беременных, рвота при стенозе привратника и кишечной непроходимости, рвота при диабетической коме) происходит также потеря и натрия с развитием обезвоживания и усиленным распадом белка (в условиях эксикоза). Сгущение крови и накопление в ней азотистых продуктов обмена повышает ее коллоидно-осмотическое давление и понижает гидростатическое, что приводит к уменьшению фильтрационного давления в почечных клубочках, снижению выделительной функции почек и развитию гиперазотемии.
Таким образом, о нарушениях конечного этапа белкового обмена обычно судят по усредненному показателю — концентрации остаточного азота в крови, содержание которого в норме составляет 0,2–0,4 г/л).
Остаточный (небелковый) азот на 50% состоит из азота мочевины и на 50% — из немоче-винной части азота, так называемого резидуального азота (на 25% — из азота аминокислот, на 25% — из других азотистых продуктов).
Увеличение остаточного азота в крови (гиперазотемия) может происходить как за счет возрастания количества резидуального (немочевинного) азота (отмечают при некоторых видах патологии, особенно при печеночной недостаточности), так и за счет мочевинного азота (обнаруживают при нарушении выделительной функции почек). Гиперазотемия часто возникает при гипоксии, травмах, интоксикациях, инфекциях.
В условиях патологии возможно увеличение содержания в крови токсичного аммиака (NH3), что может произойти в результате:
снижения мочевыделительной функции почек и мочевыводящих путей;
уменьшения NH4-образовательной и мочевинообразовательной функций и печени, и почек;
угнетения глютамин[INN29] ообразовательной функции различных органов.
Нарушение обмена пуриновых и пиримидиновых оснований
Патология обмена нуклеопротеидов также обусловлена развитием расстройств конечного этапа метаболизма белков, главным образом пуриновых азотистых оснований.
Пуриновые (аденин, гуанин) и пиримидиновые (цитазин, урацил) основания входят в состав нуклеиновых кислот – РНК и ДНК. Нарушение их обмена приводит к повышению уровня мочевой кислоты и наблюдается при различных заболеваниях почек, лейкозах, но особенно при падагре, известной еще со времен Гиппократа.
Подагра (podagra; греч. капкан, ломота, слабость в ногах; подагра от podos – нога, стопа + agra – захват, приступ) – хроническое заболевание, обусловленное нарушением обмена пуринов. Оно характеризуется отложением солей мочевой кислоты в тканях с развитием в них вначале воспалительных, а затем деструктивно-склеротических изменений. Проявляется, главным образом, рецидивирующим артритом, образованием подкожных узелков, симптомами мочекаменной болезни.
В настоящее время термином «подагра» обозначают группу заболеваний, проявляющихся:
1) гипеурикемией;
2) повторными приступами острого артрита, при котором в лейкоцитах из синовиальной жидкости обнаруживаются кристаллы урата натрия;
3) большими отложениями урата натрия чаще всего в суставах конечностей и вокруг них, что нередко сопровождается деформацией суставов и тяжелой хромотой;
4) повреждением почек, включая интерстициальные ткани и кровеносные сосуды;
5) образование камней из мочевой кислоты.
Указанные симптомы могут встречаться как изолированно, так и в различных сочетаниях. Подагру относят к мультифакториальным заболеваниям. В силу того, что две специфические причины подагры (недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы и гиперактивность 5-фосфорибозил-1-пирофосфатсинтетазы) сцеплены с Х-хромосомой, то подагра – это болезнь пожилых мужчин; на долю женщин приходится до 5% случаев заболевания. Дети и подростки болеют редко. Пик заболеваемости приходится на пятое десятилетие жизни. В целом подагрой страдают 0,13 до 0,37% от общего числа популяции.
Итак, обязательным симптомом подагры является гиперурикемия. Об абсолютном увеличении уровня уратов в сыворотке говорят в том случае, когда их концентрация превышает предел растворимости урата натрия в сыворотке. Для уратов этот предел составляет 60 мг/л и 70 мг/л у мужчин. Концентрация урата в сыворотке более 70 мг/л (эффект перенасыщения сыворотки уратом) увеличивает риск подагрического артрита и нефротилиаза. На уровень урата влияет пол, возраст (очевидно, через влияние на почечный клиренс урата, эстрогенов и андрогенов), масса тела, артериальное давление, уровень азота мочевины и креатинина в крови, потребление алкоголя (хроническое потребление алкоголя повышает продукцию мочевой кислоты и снижает ее экскрецию).
Гиперурикемия обнаруживается у 2-18% населения. Часто и рас пространенность подагры меньше, чем гиперурикемии, и составляет 0,20-0,35 на 1000 человек. Гиперурикемия – необходимое условие рзвития подагры. Мочевая кислота образуется при окислении пуриновых оснований, 2/3 мочевой кислоты выделяется с мочой (300-600 мг/сут), а 1/3 – через желудочно-кишечный тракт, в котором она разрушается бактериями. Гиперурикемия может быть обусловлена повышенной скоростью продукции мочевой кислоты, сниженной ее секрецией почками или тем и другим. В этой связ подагру и гиперурикемию делят на метаболическую и почечную.
Метаболическая гиперурикемия и подагра обусловлена повышенной продукцией мочевой кислоты, о чем можно судить по повышенной экскреции (более 600 мг/сут) мочевой кислоты даже в условиях ограниченного приема пуринов с пищей. На долю этого типа подагры приходится менее 10% всех случаев этого заболевания.
Мочевая кислота, как известно, является конечным продуктом метаболизма пуринов. Скорость синтеза мочевой кислоты у человека определяется внутриклеточной концентрацией 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (ФРПФ): при повышении уровня ФРПФ в клетке синтез мочевой кислоты усиливается, а при снижении – уменьшается.
Избыточная секреция молочной кислоты может быть первичной и вторичной.
Первичная гиперурикемия обусловлена врожденной недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы или повышенной активностью ФРПФ-синтетазы и наследуется сцеплено с х-хромосомой.
Вторичная гиперурикемия обусловлена гиперпродукцией мочевой кислоты, может быть связана со многими причинами:
1) ускорением биосинтеза пуринов de novo;
2) недостаточностью глюкозо-6-фосфотазы (например, при болезни накопления гликогена I типа), при которой отмечается повышенная продукция мочевой кислоты и ускоряется синтез пуринов de novo;
3) ускорением синтеза ФРПФ;
4) ускорением распада пуриновых нуклеотидов.
Последние две причины включаются при дефиците в клетке глюкозы как источника энергии. Полагают, что у большинства больных с вторичной гиперурикемией на почве избыточной продукции мочевой кислоты основное нарушение заключается в ускорении кругооборота нуклеиновых кислот, что характерно для многих заболеваний: миелоз, лимфолейкоз, миелома, вторичная полицитемия, пернициозная анемия, талассемия, гемолитические анемии, инфекционный мононуклеоз, карцинома и т.д. Ускорение кругооборота нуклеиновых кислот приводит к гиперурекемии и компенсаторному повышению скорости биосинтеза пуринов de novo.
Почечная гиперурикемия и подагра обусловлена снижением экскреции мочевой кислоты почками. На ее долю приходится до 90% всех случаев подагры. Экскреция мочевой кислоты зависит от клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции.
Уменьшение скорости фильтрации (1-й фактор), усиление реабсорбции в проксимальных канальцах (2-й фактор) или снижение скорости секреции (3-й фактор) мочевой кислоты снижают ее почечную экскрецию. Вполне вероятно, что у больных подагрой имеют место все три фактора.
Почечный тип гиперурекемии и подагры может быть первичным и вторичным. Первичная почечная подагра встречается у больных с патологией почек: поликистоз, свинцовая нефропатия. Вторичная почечная гиперурикемия может наблюдаться при приеме диуретиков, уменьшающих объем циркулирующей плазмы, что сопровождается снижением фильтрации мочевой кислоты, усилением ее канальцевой реабсорбции и уменьшением секреции мочевой кислоты. Ряд других лекарственных препаратов (аспирин в низких дозах, никотиновая кислота, пиразинамил, этанол и др.) также вызывает гиперурикемию посредством снижения экскреции мочевой кислоты, однако механизмы до сих пор не установлены.
Нефрогенный несахарный диабет, недостаточность надпочечников, уменьшая ОЦП, индуцируют гиперурикемию. Гиперурикемия может быть следствием конкурентного ингибирования секреции мочевой кислоты избытком органических кислот, которые секретируются аналогичными механизмами почечных канальцев, что и мочевая кислота. Избыток органических кислот наблюдается при голодании (кетоз, свободные жирные кислоты), алкогольном и диабетическом кетоацидозе, лактоацидозе любого происхождения.
Гиперурекемия, характерная для гиперпара - и гипопаратиреоза, гипотиреоза также может иметь почечную основу, но механизм ее возникновения неясен. Эволюция подагры проходит 4 стадии:
1) бессимптомная гиперурикемия;
2) острый подагрический артрит;
3) межкритический период;
4) хронические подагрические отложения в суставах.
Стадия бессимптомной гипеурикемии характеризуется повышением уровня урата в сыворотке крови, но симптомы артрита, подагрические отложения в суставах или мочекислые камни отсутствуют. У мужчин, подверженных классической подагре, гиперурикемия начинается в период полового созревания, а у женщин из группы риска – с наступлением менопаузы. Бессимптомная гиперурикемия может сохраняться в течение всей жизни. Несмотря на то, что гиперурикемия определяется практически у всех больных подагрой, лишь только у 5% лиц с гиперурикемией когда-либо развивается болезнь.
Стадия бессимптомной гипеурикемии заканчивается с первым приступом подагрического артрита или нефротилиаза. Артрит, как правило, предшествует нефротилиазу, который развивается через 20-30 лет стойкой гиперурикемии.
Следующая стадия – острый подагрический артрит (рис. 13.11).
Причины, вызывающие начальную кристаллизацию урата натрия в суставе после длительного периода гипеурекемии, изучены не полностью, хотя Низкая температура в суставе, неадекватная реабсорбции воды и урата из синовиальной жидкости в полости сустава, обусловливают накопление достаточного количества кристаллов урата в нем. Кристаллы мочевой кислоты фагоцитируются в суставах нейтрофилами, затем разрушают их с высвобождением лизосомальных ферментов, которые являются медиаторами острого подагрического воспаления.
Рис. 13.11. Подагрический артрит
Острый приступ артрита провоцируется рядом моментов, в том числе:
1) фагоцитозом кристаллов лейкоцитами с быстрым высвобождением из них хемотаксических белков;
2) активацией калликреиновой системы;
3) активацией комплемента с последующим образованием хемотаксических его компонентов;
4) разрушением кристаллами уратов лизосом лейкоцитов и высвобождением в синовиальную жидкость лизосомальных продуктов.
Если в понимании патогенеза острого подагрического артрита достигнут определенный прогресс, то многие вопросы, касающиеся спонтанного превращения острого приступа и эффекта колхицина, ждут еще ответа.
Вначале крайне болезненный артрит затрагивает один из суставов со скудной общей симптоматикой. Позднее в процесс вовлекаются несколько суставов на фоне лихорадочного состояния. Продолжительность приступов различна, но все же ограничена. Они перемежаются с бессимптомными периодами. Острый подагрический артрит – это болезнь преимущественно ног. Чем дистальнее место поражения, тем более типичны приступы. Иногда развивается подагрический бурсит, причем чаще всего в процесс вовлекаются сумки коленного и локтевого суставов. Перед первым резким приступом подагры больные могут ощущать постоянную болезненность с обострениями, но чаще первый приступ бывает неожиданным и имеет «взрывной» характер. Он, как правило, начинается в ночное время, боль в воспаленном суставе чрезвычайно сильна.
