Б) стрептозотоциновый диабет

Среди химических моделей экспериментального диабета стрептозотоциновая наряду с аллоксановой является наиболее распространенной. Стрептозотоцин (стрептозоцин, изостоцин, занозар) - синтетический препарат, полученный из микроорганизмов Streptomycesachromogenes, откуда и произошло его название.Стрептозотоцин является токсическим соединением из группы производных нитрозомочевины, избирательно проникающим в панкреатические бета-клетки посредством переносчика GLUT-2. Его панкреатотоксичность в значительной мере связывают с алкилирующей активностью его метильной группы, которая способна вызывать дефицит запасов кофактора NAD+, а затем и энергетических субстратов в виде АТФ, что неминуемо приводит, в конечном счёте, к некрозу бета-клеток. Данный процесс усугубляется

активацией свободнорадикальногоокисления, связанного с генерацией пероксинитрита из избыточно образующегося оксидаазота, донатором которого является нитрозогруппастрептозотоцина. Диабетогенный эффект наблюдается у многих видов животных, включая мышей,собак, кошек, обезьян, морских свинок и др. Наиболее резистентными оказались кролики и свиньи, а максимальная сенсибилизация выявлена у крыс, при этом оптимальная диабетогенная доза для крысы уменьшается по мере увеличение массы животного.Замечено, что при использовании высоких цитотоксических дозстрептозотоцина первоначальные функциональные изменения постепенно переходят в серьезные нарушения. Они носят более общий и неспецифический характер и, прогрессируя, приводят к гибели клеток. В случае применения более низких доз стрептозотоцина многие В-клетки способны выдержать первоначальное воздействие, но длительное время обнаруживают снижение функции в результате недостаточного окислительного метаболизма митохондрий. Также отмечено, что особи мужского пола при сопоставимой дозе развивают более выраженную гипергликемию.Для получения экспериментального диабета существует несколько способов введения препарата в организм: внутривенный, внутрибрюшинный и метод прямой инфузии в сосуды поджелудочной железы. В связи с неустойчивостью стрептозотоцина и коротким периодом его полураспада самым надежным считается внутривенное введение.

Каковы же изменения концентрации глюкозы крови в ответ на введение препарата? Они носят трехфазный характер. В отличие от воздействия аллоксаном не развивается начальная скоротечная гипогликемическая фаза, обусловленная торможением фосфорилирования глюкозы в результате угнетения глюкокиназы. Установлено, что стрептозотоцин не угнетает глюкокиназу. Первая гипергликемическая фаза начинается через 1 час после введения стрептозотоцина, достигая пика подъема глюкозы через 2 часа и продолжается до 4-х часов. О причинах развития ранней гипергликемии имеются разные мнения. Большинство авторов считают её результатом угнетения секреции инсулина, вызванной токсическим воздействием стрептозотоцина на В-клетки поджелудочной железы, что приводит к нарушению синтеза проинсулина и инсулина.Некоторые авторы связывают её с повышением скорости печеночного гликогенолиза или рассматривают как вторичную по отношению к повышению содержания свободных жирных кислот.Следующая, гипогликемическая, фаза наступает спустя 4-8 часов после введения стрептозотоцина и продолжается в течение нескольких часов (до суток). По единодушному мнению авторов, она считается следствием освобождения инсулина из поврежденных В-клеток. Третья фаза гликемической кривой является финальной и характеризуется устойчивой гипергликемией и развитием перманентного стрептозотоцинового диабета, наблюдающегося через 24 часа после введения препарата. Морфологический и ультрамикроскопический анализ свидетельствует о полной дегрануляции и потере целостности В-клеток.