Федеральные клинические рекомендации.
АКРОМЕГАЛИЯ:
КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА, МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ
Москва 2013 г.
Список сокращений
ИРФ-1 – инсулиноподобный ростовой фактор 1
КТ – компьютерная томография
ЛГ – лютеинизирующий гормон
МРТ – магнитно-резонансная томография
МЭН-1 – синдром множественного эндокринной неоплазии 1 типа
ОГТТ – оральный глюкозотолерантный тест
ПРЛ – пролактин
СТГ – соматотропный гормон (гормон роста)
СТЛ – соматолиберин
СТС – соматостатин
ТТГ – тиреотропный гормон
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон
Э2- эстрадиол
Методология.
Методы, использованные для сбора /селекции доказательств: поиск в электронной базе данных
Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:
доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составляла 5 лет.
Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:
· Консенсус экспертов
· Оценка значимости в соответствии с уровнями доказательности и классами рекомендаций (прилагаются).
Уровни доказательности и классы рекомендации.
Уровень | Источник доказательств | |
I (1) | Проспективные рандомизированные контролируемые исследования. Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных. Крупные мета-анализы. Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование. Репрезентативная выборка пациентов. | |
II (2) | Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных. Несколько исследований с небольшим количеством пациентов. Хорошо организованное проспективное исследование когорты. Мета-анализы ограничены но проведены на хорошем уровне. Результаты непрезентативны в отношении целевой популяции. Хорошо организованные исследования «случай-контроль». | |
III (3) | Нерандомизированные контролируемые исследования. Исследования с недостаточным контролем. Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками. Ретроспективные или наблюдательные исследования. Серия клинических наблюдений. Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию. | |
IV (4) | Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные. | |
Класс | Описание | Расшифровка |
A | Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском). | Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией. |
B | Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском). | Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений. |
C | Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске) | Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии. Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов. |
D | Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой. | Не рекомендовано. |
Методы, использованные для анализа доказательств:
· Обзоры опубликованных мета-анализов
· Систематические обзоры с таблицами доказательств
Описание методов, использованных для анализа доказательств:
При отборе публикаций как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в её валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из неё рекомендаций.
Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов. Эти ключевые вопросы могут варьировать в зависимости от типов исследований и применяемых вопросников (материалов), используемых для стандартизации процесса оценки публикаций.
Были использованы: материалы консенсусной группы по акромегалии: «Руководство по лечению акромегалии: обновление» ‒ 2009 г., «Критерии для лечения» ‒ 2010 г., «Диагностика и лечение осложнений» ‒ 2012 г.; медицинское руководство для клинической практики по диагностике и лечению акромегалии Американской ассоциации клинических эндокринологов ‒ 2011 г.; систематические обзоры, мета-анализы и оригинальные статьи.
На процессе оценки несомненно может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере, двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценке обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.
Таблицы доказательств:
таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы
Методы, использованные для формулирования рекомендаций:
консенсус экспертов
Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points – GPPs):
Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.
Экономический анализ:
Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались
Метод валидизации рекомендаций:
· Внешняя экспертная оценка
· Внутренняя экспертная оценка
Описание метода валидизации рекомендаций:
Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которые попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.
Получены комментарии со стороны врачей-эндокринологов и врачей терапевтов первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.
Предварительная версия была также направлена к рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев с точки зрения перспектив пациентов.
Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.
Консультации и экспертная оценка:
Первый Российский консенсус по диагностике, лечению, мониторингу акромегалии в качестве проекта был опубликован в журнале «Проблемы эндокринологии» в 2007 г.
Последние изменения в настоящих рекомендациях были представлены для дискуссии в предварительной версии – пособии для врачей под редакцией академика РАН и РАМН проф. И.И. Дедова и академика РАМН, профессора Г.А. Мельниченко в 2012 г.
Проект рекомендаций был рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, прежде всего, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.
Рабочая группа:
Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.
Основные рекомендации:
Сила рекомендаций (A-D), уровни доказательств (I, II, III, IV) и индикаторы доброкачественной практики приводятся при изложении текста рекомендаций.
Определение.
Акромегалия (код МКБ – Е22.0) - это тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией гормона роста (соматотропина, СТГ) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением морфо-функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма (рис.1.). Чаще всего акромегалией заболевают между 20 и 40 годами, но иногда наблюдается ее возникновение как в возрасте старше 50 лет.
Если заболевание возникает в детстве или в подростковом возрасте, когда еще отсутствует оссификация эпифизов, происходит избыточный пропорциональный рост костей скелета в длину, что приводит к значительному увеличению линейного роста субъекта. Такой клинический синдром получил название гигантизма. Если эти больные не получают своевременное и адекватное лечение, то после завершения пубертатного периода у них помимо гигантизма развиваются все типичные симптомы акромегалии.
Рис.1 Системные проявления акромегалии.
Акромегалия характеризуется прогрессирующей инвалидизацией и сокращением продолжительности жизни. Смертность среди больных акромегалией превышает в десять раз таковую в популяции. Приблизительно 50% нелеченных больных умирают в возрасте до 50 лет. Основными причинами повышенной смертности и сокращения продолжительности жизни являются осложнения, вызванные длительной гиперпродукцией гормона роста: сердечно-сосудистая патология, диабет и его осложнения, заболевания органов дыхания, злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта и некоторые другие. В свою очередь, своевременная диагностика и адекватное лечение акромегалии позволяет сократить риск смертности в 2-5 раз.
Точную цифру распространенности акромегалии и соматотропином трудно указать в связи с тем, что время от появления первых признаков акромегалии до установления точного диагноза колеблется от 5 до 15 лет. Тем не менее, в 80-е-90-е годы прошлого столетия распространенность акромегалии оценивалась как 40-60 случаев на 1 млн. человек. В Бельгийском исследовании, опубликованном в 2006 г., эти цифры превышали 100 случаев на 1 миллион. По предварительным расчетам пока неполной Российской базы пациентов с акромегалией это заболевание встречается с частотой 30 случаев на 1 млн. жителей России.
Постепенное появление симптоматики часто означает, что акромегалия впервые диагностируется лишь в достаточно зрелом возрасте, т.е. средний возраст на момент первичной диагностики заболевания составляет 40 лет. Учитывая столь медленную динамику развития симптомов, было отмечено, что изменение внешности заметили лишь 13% пациентов из обратившихся за медицинской помощью.
Фактическая распространенность акромегалии может превышать привычные расчетные значения.
В самом деле, основанный на особенностях внешнего вида больного диагноз с наибольшей вероятностью предположит врач, ранее не видевший этого пациента. Несмотря на медленное прогрессирование, для акромегалии характерна существенная выраженность физических и психосоциальных нарушений, а также повышенная смертность.
Хотя акромегалия характеризуется выраженной симптоматикой, эти изменения нарастают постепенно, и для их проявления могут потребоваться годы. Таким образом, диагноз акромегалии обычно ставят только в достаточно зрелом возрасте.
Доброкачественные моноклональные аденомы гипофиза являются причиной 98% случаев акромегалии. Эти опухоли секретируют либо только СТГ, либо СТГ и пролактин (ПРЛ). Причина образования секретирующих гормон роста аденом гипофиза пока неизвестна.
Диагностика.
Первоначальный диагноз акромегалии обычно основан на клинической симптома (рис. 2), хотя вследствие медленного развития физикальных изменений заболевание в течение многих лет может оставаться нераспознанным.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рисунок 2. Распространенность проявлений акромегалии на момент постановки диагноза (цит. из Holdaway & Rajasoorya. Pituitary 1999 [5]). Воспроизведено с разрешения Springer Science и Business Media.